抗凝治疗的实验室监测瑞金王鸿利.ppt

抗凝治疗的实验室监测王王王王王王 鸿鸿鸿鸿鸿鸿 利利利利利利常用的抗栓治疗药物n 抗凝药物抗凝药物n 溶栓药物溶栓药物n 抗血小板药物抗血小板药物n 降纤药物降纤药物n 其他其他抗栓治疗存在的问题n若上述药物应用过量，会造成出血并发症若上述药物应用过量，会造成出血并发症n若上述药物用量不足，达不到治疗的预期效果若上述药物用量不足，达不到治疗的预期效果一、抗凝治疗的监测 抗凝治疗的常用药物是肝素和口服抗凝剂，其目的是抗凝治疗的常用药物是肝素和口服抗凝剂，其目的是降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降低血液的凝固性或高凝状态，以预防血栓的形成或阻止血低血液的凝固性或高凝状态，以预防血栓的形成或阻止血栓的发展栓的发展（一）普通肝素（未组分肝素（未组分肝素,unfractionated heparin uFH,unfractionated heparin uFH）） 临床应用普通肝素其出血发生率可达临床应用普通肝素其出血发生率可达 0%~33%，平均，平均为为7% ~ 10%；血小板减少发生率为；血小板减少发生率为 0% ~ 5%。

为了防止为了防止出血，规定选用以下指标作为实验室监测出血，规定选用以下指标作为实验室监测1. 活化的部分凝血活酶时间（APTT）n本试验简便、敏感、快速和实用，是监测肝素的首选指标本试验简便、敏感、快速和实用，是监测肝素的首选指标nAPTT 较正常对照组延长较正常对照组延长 1.5 ~ 2.5 倍可取得最佳抗凝效果倍可取得最佳抗凝效果而出血风险最小（国人适宜用到而出血风险最小（国人适宜用到 1.5 ~ 2.0 倍）倍）nAPTT 达到正常对照的达到正常对照的 1.5 倍时称为肝素起效阈值倍时称为肝素起效阈值 根据体重和 APTT APTT 值调节肝素的用量 首次肝素剂量首次肝素剂量 80U/kg静注，然后每小时静注，然后每小时18U/kg静滴静滴 APTT<35秒秒(正常对照正常对照1.2倍倍) 80U/kg静注，然后每小时增加静注，然后每小时增加4U/kg静滴静滴APTT<35~45秒秒(正常对照正常对照1.2~1.5倍倍) 40U/kg静注，然后每小时增加静注，然后每小时增加2U/kg静滴静滴APTT<46~70秒秒(正常对照正常对照1.5~2.3倍倍) 持续每小时增加持续每小时增加18U/kg静滴静滴APTT<71~90秒秒(正常对照正常对照2.3~3.0倍倍) 每小时减量每小时减量2U/kg静滴静滴APTT>90秒秒(>正常对照正常对照3.0倍倍) 停止滴注停止滴注1小时，然后每小时减少小时，然后每小时减少3U/kg静滴静滴注：注：APTT 实验每实验每 6 小时检测小时检测 1 次次使用 APTT 做肝素监测指标存在的问题n各种各种 APTT 试剂对肝素的反应性差异甚大，难以建立统一试剂对肝素的反应性差异甚大，难以建立统一标准，导致临床使用肝素的监测结果不准确标准，导致临床使用肝素的监测结果不准确nAPTT 是反应血浆的总凝固性，受血中内源凝血系统各因是反应血浆的总凝固性，受血中内源凝血系统各因子的含量和某些抗凝物质的影响而致测定结果不准确子的含量和某些抗凝物质的影响而致测定结果不准确n在血样中若因实验操作激活了血小板，血小板释放出血小在血样中若因实验操作激活了血小板，血小板释放出血小板第板第 4 因子（因子（PF4）可以中和肝素，也致使）可以中和肝素，也致使 APTT 结果不结果不准确准确血浆肝素浓度测定APTT 较正常对照延长较正常对照延长 1.5 ~ 2.5 倍时，肝素浓度倍时，肝素浓度为为 0.2 ~ 0.5 IU/ml，故以，故以 0.2 ~ 0.4 IU/ml 为宜为宜2. 活化凝血时间（ACT）n在体外循环和血液透析过程中在体外循环和血液透析过程中,需常规应用较大剂量的肝需常规应用较大剂量的肝 素（素（>10U/ml）作为抗凝剂，此时一般选用）作为抗凝剂，此时一般选用 ACT 作为监作为监 测试验测试验n使用手工法或仪器法检测均可，正常参考值为使用手工法或仪器法检测均可，正常参考值为 74~125 秒秒n在体外循环过程中，维持在体外循环过程中，维持 ACT 在在 360 ~ 450 秒为宜；秒为宜； ＞＞500 秒或伴明显出血时可使用硫酸鱼精蛋白中和肝素，秒或伴明显出血时可使用硫酸鱼精蛋白中和肝素， 使使 ACT 恢复至恢复至 80 ~ 120 秒即可秒即可3. 抗凝血酶活性（AT∶A）测定n肝素的抗凝血作用需依赖肝素的抗凝血作用需依赖 AT，，AT ∶ ∶ A 的正常血浆水平为的正常血浆水平为80% ~ 120%，此时应用普通肝素有抗凝效果；当，此时应用普通肝素有抗凝效果；当 AT ∶ ∶ A 低于低于 60%，肝素效果减低；当，肝素效果减低；当 AT ∶ ∶ A 低于低于 30% 时，肝素时，肝素几乎失去抗凝效果几乎失去抗凝效果n在应用肝素的全过程中，务必定时检测在应用肝素的全过程中，务必定时检测 AT ∶ ∶ A，使其维持，使其维持在在 80% 以上以上n若若 AT ∶ ∶ A＜＜60%，则需及时补充血浆或抗凝血酶制剂，则需及时补充血浆或抗凝血酶制剂n因此，因此，AT ∶ ∶ A 测定是判断肝素是否有效的指标测定是判断肝素是否有效的指标3. 抗凝血酶活性（AT∶A）测定4. 血小板计数（BPC）n肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其发生率约为肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其发生率约为 1% ~ 2.4%，平均为，平均为 0% ~ 5%，常发生于应用肝素后，常发生于应用肝素后 2 ~ 14 天天n若若 BPC＜＜50×109/L，则需停用肝素或输注单采血小板，则需停用肝素或输注单采血小板 悬液，以将血小板数提高至悬液，以将血小板数提高至 80×109/L 以上，严防血小以上，严防血小 板减低板减低（二）低分子量肝素（LMWH） 应用低分子量肝素也有引起临床出血的可能性，但其出血应用低分子量肝素也有引起临床出血的可能性，但其出血发生率仅为普通肝素的发生率仅为普通肝素的 1/3。

因此，每天应用一剂因此，每天应用一剂3000AXaU LMWH 作皮下注射时，可以不作监测，但是剂量较大作皮下注射时，可以不作监测，但是剂量较大LMWH 作静脉持续滴注时，则需作实验室监测国际上推荐选用下作静脉持续滴注时，则需作实验室监测国际上推荐选用下列试验之一作监测列试验之一作监测低分子量肝素（LMWH）药药 名名制制 剂剂常用剂量（常用剂量（d））速碧林（速碧林（fraxiparin））2050 IU/0.2ml0.3 ~ 0.6 ml依诺肝素（依诺肝素（enoxaparin））20 mg/ 0.2ml20 ~ 40 mg替地肝素（替地肝素（fragmin））2500 AFXaU/ 0.2ml2500 ~ 5000 AFXaU吉哌啉（国产）吉哌啉（国产）2500 U/ml2500 ~ 5000 U1. Hep试验nHep 试验是抗因子试验是抗因子 ⅩⅩa 单位测定的一种试验，其基本原单位测定的一种试验，其基本原理是将过量的理是将过量的 AT 加入待测血浆加入待测血浆,以形成肝素以形成肝素-AT复合物复合物,再加入已知过量的因子再加入已知过量的因子 ⅩⅩa，形成肝素，形成肝素-AT-因子因子 ⅩⅩa 复复合物，剩余的因子合物，剩余的因子 ⅩⅩa 用用TT测定测定2. 抗因子Ⅹa活性测定(因子Ⅹa抑制试验)n基本原理是基本原理是 LMWH · AT＋过量因子＋过量因子ⅩⅩa→LMWH · AT· ⅩⅩa复合物，剩余因子复合物，剩余因子 ⅩⅩa 裂解发色底物裂解发色底物 S-2732，生成产色基，生成产色基团，即对硝基苯胺（团，即对硝基苯胺（PNA），显色程度与剩余因子），显色程度与剩余因子 ⅩⅩa 浓浓度呈正相关，据此测定未被中和的因子度呈正相关，据此测定未被中和的因子 ⅩⅩa 的量，最后根的量，最后根据预先制备的标准曲线求出标本中肝素的浓度据预先制备的标准曲线求出标本中肝素的浓度 每日剂量：速碧林＞每日剂量：速碧林＞4000U，依诺肝素＞，依诺肝素＞40mg，，替地肝素和吉哌啉＞替地肝素和吉哌啉＞5000U 需监测需监测 维持抗活化因子维持抗活化因子 Xa 单位（单位（AFXaU）预防用药为）预防用药为0.2~0.4U，治疗用药为，治疗用药为 0.4~0.8 ULMWH 的实验室检测肝素检测的时间随肝素应用的方法不同而异n持续静滴者，开始以每持续静滴者，开始以每 6 ~ 8 小时小时 1 次，以后每次，以后每 12 ~ 24小时小时 1 次次n间歇静注或皮下注射者，每次注射前半小时检测间歇静注或皮下注射者，每次注射前半小时检测1次次n超声雾化吸入者（每周超声雾化吸入者（每周 1 次），吸入前检测次），吸入前检测 1 次，肝素停次，肝素停用后用后 24 小时再检测小时再检测 1 次次 重组水蛭素（重组水蛭素（r-hirudin）、）、hirulog、、 fondaparinuxsodium（（arixtra）、）、exanta（（ximelagatran）和阿加曲班）和阿加曲班 （（argatroban）等是凝血酶直接抑制剂）等是凝血酶直接抑制剂 1.0 ATU（抗血栓单位）中和（抗血栓单位）中和 1.0 IU 凝血酶凝血酶 剂量剂量 0.1mg/kg.h×4d，静滴；或，静滴；或0.5mg/kg.次，每日次，每日2次次×5d.用用 APTT 监测，使其延长在正常对照值的监测，使其延长在正常对照值的 1.5 ~ 2.0 倍倍凝血酶直接抑制剂（三）口服抗凝剂 由于应用剂量过大或个体对口服抗凝剂的耐受由于应用剂量过大或个体对口服抗凝剂的耐受性不同，常发生出血并发症，发生率为性不同，常发生出血并发症，发生率为7.1%~20.5%，，建议选用以下指标作实验室监测建议选用以下指标作实验室监测常用口服抗凝剂华法令（华法令（warfarin））双香豆素（双香豆素（dicoumarol））醋硝香豆素（新抗凝，醋硝香豆素（新抗凝，acenocoumarol））双香豆乙酯（双香豆乙酯（etyl-biscoumacetate））环香豆素（环香豆素（cycloxournarol））1. 血浆凝血酶原时间（PT）n本试验简便、敏感、快速和实用，是监测口服抗凝剂的首本试验简便、敏感、快速和实用，是监测口服抗凝剂的首选指标选指标n在口服抗凝剂的过程中，维持在口服抗凝剂的过程中，维持 PT 在正常对照（在正常对照（12±1s））的的 1.5 ~ 2.0 倍为宜；倍为宜；PT 比率（比率（PTR）维持在）维持在 1.5 ~ 2.0 为佳为佳nPTR＞＞2.0 时，出血并发率为时，出血并发率为 22%，而，而 PTR＜＜2.0 时，出时，出血并发率仅为血并发率仅为 4%n国人国人 INR 以以 2.0~2.5 为宜为宜n目前，国际上建议用国际标准化比率（目前，国际上建议用国际标准化比率（international normolized ratio，，INR）监测口服抗凝剂的用量，）监测口服抗凝剂的用量，INR=PTRISI，，ISI 称为称为“国际敏国际敏感度指数感度指数”n深静脉血栓（深静脉血栓（DVT）、肺梗塞（）、肺梗塞（PE）、心肌梗死（）、心肌梗死（MI）、组织型心）、组织型心瓣膜置换术、瓣膜型心脏病和心房纤颤的患者，口服抗凝剂治疗的最瓣膜置换术、瓣膜型心脏病和心房纤颤的患者，口服抗凝剂治疗的最佳抗凝强度应是佳抗凝强度应是 INR 在在 2.0 ~ 3.0 之间，之间，PTR 在在 1.3 ~ 1.5 之间之间n心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置换术患者，应用口服抗凝剂时心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置换术患者，应用口服抗凝剂时 INR 在在 2.5 ~ 3.5，，PTR 在在 1.5 ~ 2.0 之间为最佳选之间为最佳选 择，用药的剂量最合理择，用药的剂量最合理国际标准化比率（INR）WHO 规定应用口服抗凝剂治疗时INR 的允许范围 临床适应证临床适应证INR允许范围允许范围1 预防静脉血栓形成预防静脉血栓形成 非髋部外科手术前非髋部外科手术前1.5 ~ 2.5 髋部外科手术前髋部外科手术前2.0 ~ 3.0 深静脉血栓形成深静脉血栓形成2.0 ~ 3.02 治疗肺栓塞治疗肺栓塞2.0 ~ 4.03 预防动脉血栓形成预防动脉血栓形成3.0 ~ 4.0 人工瓣膜手术人工瓣膜手术 3.0 ~ 4.02. 其他观察试验 应用尿隐血试验或尿红细胞检测，需每天应用尿隐血试验或尿红细胞检测，需每天1次，若尿隐次，若尿隐血试验阳性或尿红细胞增多，表明有出血现象，需及时调整血试验阳性或尿红细胞增多，表明有出血现象，需及时调整口服抗凝剂的用量，必要时需停药，并用维生素口服抗凝剂的用量，必要时需停药，并用维生素 K1 静注或静注或肌注，肌注， 也可选用凝血酶原复合物（也可选用凝血酶原复合物（PCC）静脉滴注）静脉滴注。