第三十八章 四环素类与氯霉素类抗生素.docx

第三十八章四环素类与氯霉素类抗生素注：横线处为ppt的补充内容学习目的通过学习四环素类抗牛素与氯霉素类抗牛素基本知识的学习，为今后临床合理应用此类药物 打下基础学习要点1、 四环素类抗牛素的共同特性2、 四环素、多西环素、米诺环素、替加环素等地抗菌特点、临床应用及不良反应3、 氯霉素的药理作用及机制、耐药性、临床应用、不良反应第一节四环素类抗生素1、 结构特点：四环素类抗牛素均具有共同的羟化骈四苯基本结构，并因此而得名，不同品 种为环上5、6、7位上取代基团不同2、 分类：四环素类分为天然及半合成两类，天然品有：四环素、土霉素、金霉素等；半合 成品：多西环素、米诺环素等3、 抗菌特点：属广谱抗生素对革兰氏阳性与革兰氏阴性需氧和厌氧菌有效对立克次体、螺旋菌、支原体、衣原体也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴 原虫对变形杆菌和铜绿假单胞菌病毒、真菌、结核菌等无效属于快速抑菌药，高浓度时也杀菌一•体内过程1、 吸收 口服易吸收但不完全影响口服吸收因素： ①食物或药物中多价阳离子：Ca2+,Mg 2+, A13+ , Fe2+ 与四环素类抗生素形成络合物，排出体外，影响吸收如合用，服药间隔3小时另外药 物所在环境的PH 也会影响吸收效率，如 ②胃酸中酸度增高，药物溶解完全，吸收较好③ 与碱性要或抗酸药合用，使西环素类抗生素吸收减少；酸性药如VC则促进四环素类抗生素 的吸收2、 分布 吸收后分布比较广泛。

主要集中在肝、肾、脾、皮肤、骨、骨髓、牙齿及釉 质等组织能通过胎盘屏障(1) 可沉积在骨和牙组织中(可能与Ca 2+络合有关)，注意不良反应发生2) 胆汁中浓度较高：可在肝中浓缩排入胆汁，形成肝肠循环，胆汁药物浓度为血药浓度10—20倍，可用于胆道感染3•代谢与排泄：(1)部分在肝脏代谢，经胆道和肾脏排泄，大多数四环素类存在于肝胆循环(2) 部分以原形由尿排泄，故尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染3) 由于肝肠循环，部分可从肠道排泄除多西四环素夕卜，肾功能不全是所有四环素类都可蓄积体内并加重肾扌员伤 根据半衰期的差别，可将四环素分为：短效类(t1/2为6-8小时)：四环素、土霉素中效药(t1/2为12小时)：美他霉素长效药（tl/2为16-18小时）：多西环素、美诺环素二、 作用机制1•与细菌的核糖体30s亚基在A位点结合,阻止了氨基酰tRNA进入A位，阻碍肽链延长 2•引起细胞膜通透性改变三、 耐药性 对四环素类耐药菌株的日益增加限制了他们的临床应用，但对天然四环素耐药 的细菌随半合成四环素可能人敏感耐药机制有三：1•产生四环素类药物泵出基因；2•促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，保护细菌的蛋白质合成过稈不受四环素类药物 的影响：3. 细菌产生灭活或钝化四环素的酶。

临床应用1•对立克次体感染引起的斑疹伤寒和羌虫病等有特效2•对干支原体感染，如肺炎支原体引起的肺炎，荣脲支原体引起的非特异性尿道炎等，首 选大环内酯类和四环素类：螺旋体感染（回归热）首选青霉素类和四环素类3•对衣原体感染，如鹦鹉衣原体引起的鹦鹉热，肺炎衣原体引起的肺炎，沙眼衣原体引起 的性病性淋巴肉芽肿和沙眼等也常为首选药4. 四环素类已经不作为治疗细菌性感染的首选药，使用本类药时首选多西环素丕良反应1•胃肠道刺激症状是这类药物最常见的反应早期是由于药物的直接刺激，后期是由于 肠道菌群的影响主要表现：腹泻，恶心，食欲下降等2•二重感染 长期使用广谱抗生素，是敏感菌收到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐药 菌乘机大量繁殖，造成新感染，称为二重感染又称菌群交替症多见于老幼体弱、抵抗力 低的患者及合用糖皮质激素或抗恶性肿瘤药的患者常见的二重感染有：① 真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多见表现为口腔鹅口疮、肠炎，应停药并用抗 真菌药治疗② 葡萄球菌、难辨梭菌引起的假膜性肠炎，引起肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻、导 致脱水或休克等症状，必须停药并口服万古霉素或甲硝唑3•对骨骼和牙齿生长的影响：四环素类药物与新形成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合，形成牙齿黄染、牙釉质发 育不全、婴儿骨骼畸形等。

4. 其他：过敏反应，少 见： 肝毒性和肾毒性，造成肝肾功能损伤：全身应用四环素类药物 可以诱发光敏反应，特别是皮肤细嫩的个体：超量使用可引起前庭功能紊乱，出现头晕、眩 晕、恶心等症状 常用四环素类抗生素的特点及应用四环素特点：1•抗菌谱广，为广谱速效抑菌药，但由于细菌对四环素耐药性明显增长，及新型药物的应 用，四环素已不作为首选用药2. 对G+菌作用不如青霉素类3. 对G-菌作用不如氨基糖苷类和氯霉素类4. 对结核、伤寒、铜绿假单胞菌、真菌、病毒无效体内过程1•半衰期为6〜9小时2•体内分布广，可渗入胸腔和腹腔，能进入胎儿血循环和乳汁中，易沉淀在新形成的牙齿 和骨骼中3. 通过胆汁经肠道排泄，部分在肠道中重吸收，形成肝肠循环碱性尿液可增加其尿中排 岀量多西环素为土霉素的脱氧衍生物，口服后吸收完全1•抗菌活性比四环素强2~10倍2. 长效抗菌药，由于肝肠循环，半衰期可达12〜22小时，有效治疗浓度可维持在24小时 以上3. 药物可经胆汁排入肠道而又被吸收形成肝肠循环.大部分以结合或络合的无活性代谢物 随粪便排出，故对肠道菌群无影响4•四环素类适应症的首选药特别适用于肾外感染伴肾功能不全者，于其他四环素间存在交 叉耐药性5. 不良反应:常见消化道反应。

其他不良反应较四环素少见米诺环素四环素的人工半合成品1. 抗菌谱与四环素相似，抗菌作用为四环素类中最强者对革兰阳性菌的作用强于革兰阴 性菌，尤其对葡萄球菌的作用更强对耐四环素和耐青霉素类、半合成青霉素类的金葡菌、 链球菌、大肠杆菌有效2. 口服吸收完全，不受食物的影响体内分布广，组织渗诱性高于多西环素，特别是前列 腺组织穿透性更好：脑脊液浓度较高在体内很少代谢，可用于肾、肝功能损害的患者3. 主要用于：(1) 肺炎支原体，沙眼衣原体和立克次体等所致的感染，包括酒糟鼻、座疮和沙眼 衣原体引起的性传播等疾病2) 其他敏感菌引起的感染 因为米诺环素极易穿透皮肤，特别适合于治疗痤疮4. 不良反应与四环素相似可引起前庭反应替加环素替加环素是米诺环素的衍生物,是第一个应用于临床的新型甘氨酰环素类抗生素该药 为静脉剂型，替加环素是新型静脉注射用甘氨酰环素类抗菌药物，它克服或限制了很多抗菌 药物产生的2种主要耐药机制:外排泵和核糖体保护，具有广谱抗菌活性，对大多数常见的包括 耐药菌株在内的病原菌具有较高的体外抗菌活性，但对铜绿假单胞菌无抗菌活性常见的不良反应有恶心、呕吐和腹泻第二节氯霉素抗菌特点：1•对G+、G-均有抑制作用，对后者的作用较强。

2•对脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌为杀菌药，对立克次体、衣原体、支原体 也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素3、对结核分枝杆菌、病毒、真菌及原虫无作用二、 体内过程1、 口服吸收快，2-3小时达血药峰，浓度有效血药浓度可维持6—8小时2、 脑脊液浓度高，可用于敏感菌引起的脑膜炎3、 较强的组织穿透力，易透过血脑屏障，还能透过血眼屏障，无论全身或局部用药均 可达到有效治疗浓度4、 在肝脏与葡萄醛酸结合，经肾脏排泄新牛儿体内缺乏葡萄醛酸转移酶，使氯霉素 在体内的消除过程减慢，须警惕体内蓄积二发生毒性反应5、 氯霉素为肝药酶抑制剂，合用药物时，可使经肝药酶代谢的药物学要浓度异常增高， 与肝药酶诱导剂合用则氯霉素代谢加快三、 作用机制：1. 与细菌核糖体50s亚基结合，阻止了氨基酰tRNA进入A位，阻止肽链延伸，使蛋白质 合成受阻2•作用机制与大环内酯类、林可霉素类相同，所以不能联合应用亠耐药机制：1•产牛氯霉素乙酰转移酶，使氯霉素转化成乙酰化衍牛物而失活2•细菌膜通透性降低，药物不易进入3.基因突变获取耐药性 临床应用：1. 多种细菌性脑膜炎、脑脓肿(合用青霉素)或用于治疗其他药物如青霉素类疗效不 佳的脑膜炎患者2. 伤寒、副伤寒：不作首选，多选用第三代头抱和氟喹诺酮类3. 眼科局部用药治疗敏感菌引起的各种眼部感染4. 立克次体感染、回归热、鼠疫等四、 不良反应1.抑制骨髓造血机能：(1) 可逆性血细胞减少表现为贫血、白细胞下降或血小板减少症这一反应与剂量和疗程有关，立即发现， 立即停药可恢复。

2) 不可逆抑制：再生障碍性贫血少见，死亡率高与剂量和疗程无关严格掌握适应症，经常查血，有药源性造血系统毒性既往史或家族史者， 不宜使用2. 灰婴综合征表现：腹胀、呕吐、进行性苍白、微循环障碍、呼吸浅表等因苍白和循环障碍突 出，故称为灰婴综合征原因：因新生儿和早产儿肝功能发育不全，同时肾排泄能力差，使血药浓度过高引起 注意：新生儿和早产儿、妊娠后期及哺乳期妇女不宜用3. 其它：二重感染，消化道反应等甲砜霉素抗菌谱药理作用、抗菌机制 主要适应症均与氯霉素相同主要不良反应与氯霉素 相同但稍轻最后小结一下，复习思考题。