诺氟沙星片工艺规程（1）.doc

1. 药品名称、规格、批准文号、剂型1.1 药品名称通用名称：诺氟沙星片英文名称：Norfloxacin Tablets汉语拼音：Nuofushaxing Pian1.2规格0.1g1.3批准文号国药准字H1.4剂型片剂2. 产品概述2.1性状本品为糖衣片,除去糖衣后显淡黄色2.2药理毒理本品为氟喳诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高，对下列细菌在体外具有良好的抗菌作用：构橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌属等诺氟沙星在体外对多种耐药菌亦具抗菌活性对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用 诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡2.3药代动力学健康成人空腹一次口服本品0.4g，1~2小时血药峰浓度(Cmax)为1.32μg／m1，8小时后尚有0.33μg／m1，吸收半衰期(t1/2)为0.41小时，分布相半衰期(t1/2α)为0.41小时，消除相半衰期(t1/2β)为2.45小时12小时内尿中平均排出量占给药量的27.88％，其中22.56％在6小时内排出。

大鼠口服本品后，迅速分布各组织间，肾、肝、淋巴结、脾、颚下腺、血浆等的药物浓度均较高，上颚扁桃体及兔的皮肤也有分布2.4适应症抗菌药有广谱抑菌作用，主要用于大肠杆菌、痢疾沙门氏菌、克雷氏菌、产气杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌感染，亦用球菌、金葡萄、表皮葡萄球菌及甲丙型链球菌引起的泌尿系、产前、盆腔脏器、耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染2.5用法用量常用量每次空腹口服：成人一次0.1～0.2g，一日3～4次；重症酌情加量，一日1.6g，分4次服用2.6不良反应2.6.1．胃肠道反应：较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐2.6.2中枢神经系统反应：可有头昏、头痛、嗜睡或失眠2.6.3过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形红斑及血管神经性水肿少数患者有光敏反应2.6.4偶可发生：(1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现3)静脉炎4)结晶尿，多见于高剂量应用时5)关节疼痛2.6.5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性2.7注意事项2.7.1本品宜空腹服用，并同时饮水250m12.7.2由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。

2.7.3本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200m1以上2.7.4肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量2.7.5应用氟喳诺酮类药物可发生中、重度光敏反应应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药2.7.6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反应2.7.7喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎2.7.8肝功能减退时，如属重度(肝硬化腹水)可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量2.7.9原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用2.8孕妇及哺乳期妇女用药曾用猴进行繁殖研究，剂量高达人用量的10倍，发现本品可致流产该剂量在猴的血浆峰浓度(Cmax)约为人的2倍本品在动物中未证实有致畸作用然而，在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇 本品是否经乳汁分泌尚缺乏资料当乳妇应用200mg本品时，乳汁中不能检出该药然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他品种经乳汁分泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。

2.9药物相互作用2.9.1尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性2.9.2本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性扔制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除相半衰期(t1/2β)延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量2.9.3环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量2.9.4本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间 2.9.5丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50％，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性2.9.6本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用 2.9.7多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用 2.9.8去羟肌苷可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用2.9.9本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除相半衰期(t 1/2β)延长，并可能产生中枢神经系统毒性。

2.10贮藏 遮光，密封保存 2.11有效期24个月3. 处方和依据3.1片芯处方 诺氟沙星 100 g 淀粉 70 g 羧甲淀粉钠 30g 硬脂酸镁 4g 共制成 1000片 3.2包衣处方砂糖 130g滑石粉 130g明胶 3g川腊 0.3g 共制成 1000片批量：诺氟沙星 75Kg3.3处方依据本处方依据生产批准文件内容自行研制4. 生产工艺流程图原辅料 质量检验 粉筛 配料 混合 粘合剂制备 制粒 控制搅拌时间 干燥 控制加热温度、时间300.000级洁净区 整粒加入润滑剂、崩解剂 总混 中间体检验 压片经检验合格的 中间体检验内包装材料 包衣 包衣液的配制 处理 内包 成品检验 外包装入库5. 生产操作过程和工艺条件诺氟沙星片的生产，包括原辅料的准备、制粒、干燥、总混、压片、包衣和内包装等工序是在300,000级条件下进行的，温度要求18℃～26℃，相对湿度为45%～65%；我厂是通过具有加热、制冷、除尘功能的组合式空调机组和终端高效过滤器实现了洁净区域的温湿度和压差符合GMP的要求；诺氟沙星片的外包装是在一般生产区进行的，对该区域的温度和相对湿度不进行控制。

5.1生产车间根据生产部门下达的批生产指令从仓库领取各种原辅料，按照物料进入车间的程序进行外包装的清洁处理诺氟沙星先用无尘粉碎机TF-350进行粉碎处理，然后过20目筛，辅料分别过20目筛，备用填写批生产记录5.2混合制粒5.2.1称量、制备软材称量操作必须双人复核称取6.4 Kg淀粉准备制备淀粉糊；将外加的1/2羧甲淀粉钠称出，再称取硬脂酸镁准备加入总混；将其余原辅料平均分成三份称量好备用 粘合剂的制备：准确称取6.4Kg淀粉、92.6Kg纯化水将淀粉和纯化水放入夹层锅，开搅拌桨使搅拌均匀，再打开蒸汽阀加热，至淀粉糊呈透明时，停止加热，继续搅拌，控制粘合剂使用温度为室温后平均分成三份将一份诺氟沙星和相应的淀粉、羧甲淀粉钠（内加一半）放入GHL250高效湿法混合制粒机中，干混30分钟，使均匀在干混均匀的原辅料中加入一份淀粉糊，湿混2～5分钟制成软材，停机取出要求软材：捏之成团，撮之即散5.2.2制粒、干燥检查YK-160A摇摆颗粒机的清洁度；安装18目筛网，安装前检查筛网的质量，观察筛网孔径是否均匀一致，避免造成颗粒大小的不均匀；按照摇摆颗粒机操作规程制粒，将软材缓慢地逐渐加入到颗粒机中，制成适宜的颗粒，要求粒度均匀，不结块；制粒过程中经常检查筛网的完整性，确认在制粒过程中没有出现不符合规定要求的湿颗粒；检查FL-120B型沸腾制粒机的清洁度，包括过滤袋的清洁度；将制好的颗粒送入沸腾制粒机，按照沸腾制粒机操作规程进行颗粒的干燥，进风温度控制在655℃之间，出风温度小于30℃。

通风干燥60～80分钟；颗粒干燥结束后，测定颗粒的水份，要求颗粒水份在6%～10%之间；在整个操作过程中，禁止操作人员裸手接触物料 分别进行另外二锅的干混、湿混、制粒、干燥5.2.3整粒检查KZL-250快速整粒机的清洁度；安装16目筛网于快速整粒机上，检查筛网的完整性；将全部干颗粒缓慢倒入快速整粒机中，开启快速整粒机，进行整粒；整粒操作时，应注意将干颗粒逐渐加入到快速整粒机中，避免粉尘的飞扬；整粒过程中经常检查筛网的完整性，确认整粒过程中没有出现不符合要求的大颗粒；5.2.4总混合检查GH-600三维运动混合机的清洁度；将水份符合要求的颗粒装入三维混合机中，加入称量好的硬脂酸镁和半量外加的羧甲淀粉钠，按照GH-600三维混合机操作规程开启三维混合机，混合30分钟，完成总混操作；总混进出料时，注意减少物料粉尘的飞扬；总混结束后，将物料装入塑料袋中，称量颗粒的重量，再装入桶中，做好容器和物料的标记后交到中间站贮存，通知中心化验室检验中间体填写批生产记录5.3 压片检。