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    PLA微球的制备研究及其在医药领域的应用    【摘要】对可生物降解材料聚乳酸作为药物载体制备微球制剂的研究进行了综述重点介绍了乳化溶剂挥发法中影响载药PLA微球粒径及包封率的因素，并且介绍了PLA微球在药物传输系统中的应用关键词】PLA微球粒径包封率应用R94A2095-1752（2013）17-0020-02引言药物治疗疾病时，除了需要考虑其治疗作用外，还需要考虑其在体内的浓度及维持时间、在体内的吸收排泄和对肌体的毒副作用等随着人们对不断发展的医药技术和健康要求的不断提高，新型的药物控制释放传输系统目前已成为药物制剂研究的热点聚合物微球因其自身的稳定性以及对所负载药物释放模式的可控性成为药物控制释放系统的首要选择[1]载体材料是影响聚合物微球的关键因素PLA具有优良的生物相容性、生物降解性、低免疫原性、低毒性及较好的机械强度，是药物传输系统最常用的载体材料用PLA为载体材料制备的纳米囊、微球、凝胶等注射剂可以起到保护药物、增加药物溶解度及提高药物生物利用度的作用近年来，以PLA为载体材料的纳米微球实现不同类型药物释放速度控制的研究正在广泛深入地进行，PLA微球在骨缺损修复、蛋白质、抗肿瘤、多肽及疫苗等药物载体方面均具有非常好的发展前景。

1载药PLA微球的影响因素常见的以PLA为基体的聚合物微球的制备方法有乳化溶剂挥发法、机械聚合法、喷雾干燥法、相分离法及盐析法等，文献中进行了比较详尽的描述[2]，其中又以乳化溶剂挥发法比较常用，因此本节主要针对乳化溶剂挥发法过程中影响PLA微球粒径及包封率的因素加以阐述1.1影响载药PLA微球粒径的因素1.1.1连续相的影响需要比较强的剪切力才能把油相破碎成液滴，增大搅拌速度可以有效地减小粒径，但可能引起微球粒径分布的增大并且，必须在能够降低油水界面张力的表面活性剂存在的条件下才能够获得小液滴的动力学稳定体系微球化过程中，表面活性剂通常处于溶解状态，其通过连续相扩散吸附到油滴表面的速度以及扩散进入油相的速度会影响乳化过程的成败乳液一旦形成，将会出现合并的趋势，这种趋势主要取决于以下稳定机制的效率：（1）静态稳定吸附在液滴表面的离子、离子型表面活性剂或者水相中引入的羧酸盐官能团产生的静电相互作用；吸附在液滴表面的聚合物或固体颗粒形成的空间位阻，这些屏障均可以防止液滴的相互接近2）动态稳定液滴相互接近时，吸附在其表面的表面活性剂重叠导致的稳定构型熵的减少而引起的热力学稳定；小分子乳化剂接近流体液滴或其空隙之外的稳定剂分子时导致界面张力减小，稳定剂扩散并且向空隙内部迁移，然后随机从空隙中解析而引起的Gibbs-Marangoni效应。

3）表面活性剂粘弹性等界面流变学方面的影响由于聚乙烯醇（PVA）与PLA表面之间卓越的相互作用，是目前制备PLA微球最常用的乳化剂，研究表明增加水相中PVA的浓度或分子量可以减小微球的粒径然而，PVA浓度过高也会引发一些问题，比如可能会阻碍新生成液滴的完全分离或者通过架桥效应引起微球的聚集；增加某些药物在连续相中的溶解度，从而增大药物向连续相中的流失1.1.2分散相的影响大多数均质搅拌器均存在湍流作用，液滴的破碎受依赖于聚合物粘度的惯性控制油相粘度越高，获得相同粒径液滴所需要的搅拌速度越快、时间越长目前的研究表明在其它条件固定的情况下增大油相粘度均会导致微球粒径的增大W/O/W双乳化法或S/O/W的方法中，聚合物有机相的粘度同时受到内水相、药物的量、药物结晶的大小和药物的分散形状等因素的影响此外，聚合物的浓度和类型、溶剂的类型及助溶剂的存在将会影响微球的固化速度，进而影响微球的粒径温敏性药物以及可催化聚合物降解的胺类药物可采用冰浴乳化的方法制备，但是要考虑到冰浴乳化会改变连续相和分散相的粘度进而引起粒径的变化，同时液滴中溶剂的挥发速度、聚合物的硬化速度以及药物的溶解度在聚合物成球的不同阶段均会发生改变。

1.2影响载药PLA微球药物包封率的因素1.2.1表面活性剂和成球过程对药物包封率的影响对于O/W技术来讲，药物在连续相中的溶解度是影响药物包封率的重要因素，乳化剂会增加药物在外水相中的溶解度例如氢化可的松，在水溶液中的溶解度为0.28mg/mL，在1.5%的PVA水溶液中提升为1.38mg/mL这种情况下，应尽量减少表面活性剂的浓度或水相的体积，或者更换一种对药物溶解度影响较小的乳化剂另外，也可以通过改变微球的成球过程改变药物包封率例如溶解度依赖于pH的药物必须把连续相调整到药物溶解度比较低的pH值，但是必须注意pH值在一定程度上会影响微球的形状及药物与载体材料间的相互作用对溶剂挥发阶段取不同时间点改变连续相pH值的研究表明，pH依赖型药物的损失发生于溶剂挥发的初期阶段，因此没有必要在整个阶段维持相同的pH值，并且溶剂挥发几分钟之后将体系调回中性有助于保护聚合物载体此外，由于疏水性药物具有较低的水溶性，通过预先在水相配制药物的饱和溶液可以减少基体中药物向饱和连续相中的扩散，因此可以获得高包封率的载药微球1.2.2油相的扩散和微球的硬化对药物包封率的影响有机溶剂向水相的迁移会导致溶解在聚合物基质中药物的泄露。

如果微球制备过程中使用与水互溶的助溶剂，在乳化过程中，可能会有大量的药物进入水相，因此应在能够溶解药物的前提下尽量减少有机相中助溶剂的用量固态的聚合物膜可以作为阻止药物扩散的屏障，故硬化速度比较快的聚合物载体通常具有较高的药物包封率聚合物浓度、疏水性和分子量较高时有利于液滴从溶胶到凝胶状态的快速转变，可获得较高的药物包封率与水不互溶的聚合物有机溶剂在初期阶段会被水相萃取，微球的形成过程主要获益于连续相较大的体积及聚合物较快的沉淀速度目前已有研究表明在连续相中加入尿素或盐类有助于PLA微球的硬化，减少助溶剂方法中微球的孔隙率并提高疏水性盐类药物的包封率但是，在W1/O/W2方法中，如果W1的体积比较大，NaCl的加入而引起的过快的硬化速度可能会导致微球的坍塌采用O/W的方法包封具有部分水溶性的盐类药物的研究发现，在连续相中加入反离子，可以在油相形成新的、低溶解度盐类药物，从而提高微球的药物包封率2PLA微球在药物传输系统中的应用2.1骨缺损修复方面骨形成蛋白（BMP）是骨缺损修复重建的重要生长因子，可以诱导未分化的间充质细胞不可逆地分化成软骨细胞及成骨细胞单纯的BMP在体内会出现流失、降解和吸收的现象，因此不能有效地发挥其骨诱导作用。

研究者对包封了BMP的PLA微球进行体内外实验时发现PLA-MS释放系统结合了生物活性骨诱导蛋白后，能够使BMP以稳定的速率释放，有助于促进成骨细胞、破骨细胞和骨髓的生成PLA作为骨组织工程材料具有重要的研究及应用意义2.2蛋白质微球制剂蛋白质类药物是生物活性大分子物质，与体内正常的生理物质非常接近，极易被机体吸收，并且药物活性高、针对性强、毒性低随着现在生物技术的飞速发展，蛋白质类药物已经成为生物技术新药物的主要品种但是此类药物与传统化学合成的药物相比存在分子量大、稳定性差、容易被胃肠道中蛋白质水解酶降解以及生物半衰期短、利用度不高、很难通过生物屏障等缺点此类药物一般通过注射给药，基本剂型为注射剂和冷冻干粉针剂，经常需要频繁注射，加重了患者身体、生理和经济上的负担而PLA聚合物可以被用来构造成各种疫苗、蛋白质、大分子物质药物的长效和缓释载药系统，能有效解决上述问题，是近年来备受重视的蛋白质类药物的缓释材料之一2.3抗肿瘤治疗方面目前人类面临癌症严峻的挑战，但是肿瘤药物通常具有极高的生物毒性和很低的生物选择性因此，抗癌制剂，尤其是长效抗癌制剂的研制已经到了迫在眉睫的程度PLA类高分子聚合物最大的优点是能够控制药物的释放速度，达到药物持续释放的目的，降低全身的药物水平，并且可以生物降解，避免了将载体取出体外带来的麻烦。

目前研制的负载抗癌类药物的PLA微球种类很多，比如常见的负载阿霉素的PLA微球和负载氟尿嘧啶的PLA微球[3]2.4免疫学方面的应用开发一次性接种疫苗（SAV）的方法之一是开发含有抗原的控制释放微球，这类微球在注射后能够缓慢释放出抗原，用控制释放技术制成的疫苗只要经过一次接种就能够达到终身免疫某种疾病的目的PLA类微球不仅在生物降解、释放的适配率等方面具有优异的特性，并且能够以连续的或脉动的方式释放包裹在其中的抗原，与常规疫苗接种时的重复性注射很相似，因此是用于SAV的理想载体PLA微球对于抵抗由细菌、病毒和寄生虫引起的细胞内感染以及癌症疫苗的接种和治疗具有重要的意义3结语PLA微球的制备和性能研究在药物的缓控释领域一直是前沿课题，国外已经取得了令人瞩目的成果，但是许多理论与实际的问题仍然需要完善和解决目前国内PLA微球的研制与美国等国家相比还存在较大的差距，对PLA微球性价比较高的产品的开发是近期亟待解决的问题，我国势必会加大PLA微球项目的投入和开发，以期尽快赶上国际先进水平参考文献[1]陈晓慧，杨峥维.微球研究进展.临床医学实践，2012，2（7）：534-538.[2]徐良奎.聚乳酸微球的研究进展.亚太传统医药，2010，5（6）：147-149.[3]陆燕蓉等.5Fu-聚乳酸微球的体外释药及其抗癌效应研究.实用癌症杂志，2000，15（2）：116-118.  -全文完-。