曲霉菌病的流行病学及诊治.ppt

肺曲霉菌病诊疗现状肺曲霉菌病诊疗现状酵母Yeasts霉菌Moulds念珠隐球曲菌接合菌临床常见致病真菌及形态曲菌分类n超过185种 n约有20种可导致机会性感染nA. fumigatus烟曲霉（70%）nA. flavus黄曲霉（20%）nA. niger黑曲霉（低于10%）nA. clavatus棒曲霉 nA. glaucus灰绿曲霉 nA. nidulans构巢曲霉 nA. oryzae米曲霉 nA. terreus土曲霉nA. ustus焦曲霉nA. versicolor花斑曲霉烟曲霉烟曲霉黄曲霉黄曲霉黑曲霉黑曲霉三种最常见人类致病性曲霉菌菌落形态1、烟曲霉菌、烟曲霉菌 在在SDA培养基上菌落生长快，棉培养基上菌落生长快，棉花花样，开始为白色，样，开始为白色，2 ～～ 3天后转为天后转为绿绿色，数日后变为深绿色，色，数日后变为深绿色，呈粉末呈粉末状分生孢子头的顶囊烧瓶状，小分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面表面3/4，，顶端有链形分生孢子，分顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色生孢子球形，有小棘，绿色 2、黄曲霉菌、黄曲霉菌 在SDA培养基上菌落生长快，黄色，表面粉末状。

分生孢子头顶囊球形或近球形，小梗双层，第一层长，布满顶囊表面，呈放射状排列，黄色，顶端有链形孢子 3、土曲霉菌、土曲霉菌在在SDA培养基上菌落生长快，小，培养基上菌落生长快，小，圆形，淡褐色或褐色圆形，淡褐色或褐色分生孢子头分生孢子头的顶囊半球形，小梗双层，第一层的顶囊半球形，小梗双层，第一层短，第二层长短，第二层长，呈放射状排列，，呈放射状排列，分分布顶囊表面布顶囊表面2/3，，顶端有链形孢子顶端有链形孢子 肺部曲菌病临床分类n腐生曲菌病(曲菌球)n过敏性支气管肺曲菌病n慢性坏死性曲菌病 (半侵袭性曲菌病)n肺侵袭性曲菌病(IPA) (acute tracheo-bronchitis, bronchiolitis, bronchopneumonia, obstructing bronchopulmonary aspergillosis)n血管侵袭性曲菌病侵袭性肺部曲菌感染的困惑侵袭性肺部曲菌感染的困惑n肺曲霉菌感染的定位肺曲霉菌感染的定位n不同地区、不同医疗环境发病率不同地区、不同医疗环境发病率n没有病理证据下的确诊没有病理证据下的确诊n非肿瘤患者肺曲菌感染临床特点非肿瘤患者肺曲菌感染临床特点n抗曲菌经验治疗（升阶梯还是降阶梯？）抗曲菌经验治疗（升阶梯还是降阶梯？）n非肿瘤患者肺曲菌感染疗程非肿瘤患者肺曲菌感染疗程侵袭性肺真菌病诊断标准n确诊：确诊：n病人有感染的危险因素；有临床症状；微生物培养阳性；组织检测阳性；n临床诊断：临床诊断：n病人有感染的危险因素n高分辨CT出现阳性的影像特征n1-3-β-D葡聚糖葡聚糖试验(G试验)阳性阳性.并且比值上升并且比值上升n广谱抗生素应用无效n疑似：疑似：n病人有感染的危险因素；有临床症状或微生物检测呈阳有临床症状或微生物检测呈阳性结果性结果　北京某大医院1953-1993年尸检深部真菌感染情况n类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等) 占15% (13/85) , n霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85% (72/85)n肺部真菌感染占70% (60/85)85/3447=2.47%深部真菌感染杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志. 1996; 76(5):352-354感染率%1989年与1994年日本严重真菌感染严重真菌感染病因比较Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:1732–1738 1989年, n=8631994年, n=629日本1989年后引入氟康唑美国1980–1997年间侵袭性真菌感染死亡率趋势McNeil MM, et al, Clin Infect Dis 2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人年度0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌河北省河北省306306例非肿瘤患者侵袭性肺部真菌例非肿瘤患者侵袭性肺部真菌感染病原分布感染病原分布——阎锡新、齐天杰整理阎锡新、齐天杰整理21.1%43.2%念珠菌/曲霉混合感染8％11％12％尸检检出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989混合型真菌感染的发病率也逐年上升肺曲霉菌感染影像学特点肺曲霉菌感染影像学特点 河北省河北省306306例侵袭性肺部真菌影像学特点例侵袭性肺部真菌影像学特点n所入选各病例多有以下改变的所入选各病例多有以下改变的2-3种，甚至达种，甚至达5种之多种之多其中其中50例为例为曲霉菌感染曲霉菌感染曲霉菌形成空洞性病变曲霉菌形成空洞性病变70.4%，但只有，但只有4例患者形成了典型的例患者形成了典型的“晕轮征晕轮征” 或或“空气半月征空气半月征” ；念珠菌有；念珠菌有14.4%伴空洞，未见伴空洞，未见“晕轮征晕轮征”。

Angioinvasive aspergillosishalo of ground-glass attenuation 晕轮征Saprophytic aspergillosis (aspergilloma) 腐生性曲菌病(曲霉肿)腐生性曲菌病(曲霉肿)air crescent sign空气新月征肺曲菌病病灶演变 HaloAtypicalAir crescentAllergic bronchopulmonary aspergillosisSemi-invasive (ChronicNecrotizing) AspergillosisNecrotizing bronchial aspergillosisAirway-invasive AspergillosisObstructing bronchopulmonary aspergillosis69-year-old man with chronic bronchitis for 30 years and recurrent episodes of asthma肺部隐球菌肺炎肺部隐球菌肺炎李铁一李铁一 等主编胸部影像学等主编胸部影像学AIDS合并肺孢子菌肺炎 赵患，男54，主因咳咳嗽嗽、、咳咳痰痰1 1个个月月，加重伴发热、憋气1周于2007-4-30入院。

患者于1月前咳嗽、咳少量白粘痰，1周前咳嗽、咳痰加重，同时伴发热，体温最高38℃，憋气，活动受限，并逐渐加重血沉114mm/h，4月24日胸片示两侧肺纹理增多紊乱，以双上肺为著，4月27日CT考虑1.双双上上肺肺炎炎性性病病变变；；2. 2. 纵纵隔隔淋淋巴巴结结肿肿大大给予抗感染治疗效果不佳，故转本院有糖尿病史10年曲霉菌培养阳性患者曲霉病类型Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1824–33侵袭性曲霉菌感染相对容易培养阳性肺疾病与过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)n7-14%激素依赖型哮喘为ABPA n6%囊性纤维化伴有ABPABasich JE, Graves TS, Baz MN, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in corticosteroid-dependent asthmatics. J Allergy Clin Immunol 1981;68:98-102.Schwartz HJ, Greenberger PA. The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma, determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk. J Lab Clin Med 1991;117:138-42.Mroueh S, Spock A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Chest 1994;105:32-6.曲霉菌感染易感因素曲霉菌感染易感因素n易感宿主增加n诊断真菌感染的水平提高n移植技术的进步n免疫抑制剂应用增多n抗生素预防性治疗增加，如氟康唑预防性抗真菌治疗Singh,N. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1692–6长期服用皮质激素(LTGCT: 强的松>30 mg/d for 30 days)与肺侵润性病灶前瞻性研究nLTGCT最易并发曲霉菌(33%)和金葡菌感染 (36%)nLTGCT并发肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受机械通气治疗n延误诊断(>9天)预示预后不良Agusti C, et al. Chest, 2003; 123:488–498美国24所医学中心曲菌培养阳性调查11995.1.1 to 1995.12.31.根据临床状态分类的阳性培养数(%)Aspergillus spp.侵袭性（N=256）慢性坏死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)A. flavus41 (16)1 (2)2 (2)5 (6)66 (9)29 (10)A. fumigatus171 (67)33 (80)57 (69)80 (92)465 (63)102 (37)A. nidulans2 (1)0 (0)0 (0)0 (0)5 (1)2 (1)A. niger14 (5)4 (10)11 (13)0 (0)101 (14)66 (24)A. terreus8 (3)0 (0)0 (0)0 (0)8 (1)1 (1)其他2 (1)3 (8)4 (5)0 (0)28 (4)17 (6)未分型18 (7)0 (0)9 (11)2 (2)62 (8)58 (21)*ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis.1Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1824–33制霉菌素两性霉素B (1958)灰黄霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑 L-AmB ABCD ABLC特比萘芬粪壳菌素伏立康唑泊沙康唑XMP卡泊芬净米卡芬净雷夫康唑阿尼芬净药物数量肺曲霉菌感染治疗肺曲霉菌感染治疗----抗真菌药物与治疗指南抗侵袭性真菌药物分类n多烯类n两性霉素B的各种剂型n拟核苷类n氟胞嘧啶(flucytosine)n棘球白素nCaspofungin卡泊芬净nMicafungin米卡芬净nAnidulafungin阿尼芬净n吡咯类nKetoconazole酮康唑nItraconazole伊曲康唑nFluconazole氟康唑nVericonazole伏立康唑 nPosaconazole泊沙康唑 nRavuconazole雷夫康唑 抗真菌药物治疗靶位细胞膜真菌主要利用麦角固醇而非胆固醇 多烯类抗真菌药吡咯类抗真菌药细胞壁真菌有细胞壁棘球白素 DNA 合成氟胞嘧啶侵袭性(尤其是肺)曲霉菌病的治疗疗程(Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus in 2000)n尚无理想的治疗疗程，主要取决于临床治疗反应而非任何人为拟定的总剂量n恰当地疗程应包括n清除微小病灶n临床和放射学检查证实病灶吸收n培养阴性n基础状况改善Stevens AD, et al. Clinical Infectious Diseases 2000;30:696–709ØConsecutive patients (n=103) with proven or probable IA (per EORTC/MSG criteria) were identified from 11 countries.Ø85 patients received caspofungin monotherapy; 18 patients did combination thearapy （85单药，18联合治疗）ØFavorable response: monotherapy 56.5%; combination therapy 56.3%有效率（单药/联合）Patient demographics and baseline characteristicsMaertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182VariableFavorable response %（n/N）Overall总体56.4Probable aspergillosis疑诊56.3Proven aspergillosis确诊56.7Combination therapy单药56.3Monotherapy联合56.5First-line therapy一线治疗60.0Salvage therapy挽救治疗55.6Neutropenic status at start of caspofungin therapy (ANC<500 cells/uL)粒缺小于50052.5Active malignancy肿瘤未缓解51.9Allogeneic HSCT异体移植56.5Favorable response (complete plus partial) by patient subgroup (N=101)Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182nA retrospective observational study as salvage therapy n55 patients with proven or probable IA ( EORTC criteria) were identified from 11 countries.nMost patients had haematological disease (76.4%).nFavorable response were observed in 45.5% of the patients.Mycoses, Feb 2010 挽救治疗实验Patient demographics and baseline characteristicsMycoses, Feb 2010 ReferenceStudy designPatients with IAI (N)Favourable Outcome N (%)Walsh et al., 2004Prospective blinded, multicentre125 (42%)Candoni et al., 2005Prospective open, single centre3216 (50%)Groetzner et al., 2008Prospective, single center1210 (83%)Lemieux et al., 2006Retrospective, single centre, 107 (70%) Bonini et al., 2006Retrospective, single centre, 2824 (86%)Caspofungin Caspofungin forfor 1st- 1st-lineline therapytherapy ofof IAI IAIMycoses, 2008；；51 (Suppl. 1), 47–57Totaln (%)Maertens et al. 2006 aKartsonis et al.2005 bMorrissey et al.2007 cTimespan2003-20041999-20022001-2002Evaluable for efficacy (n)152534554Haematol. Malignancy (n)132453354HSCT (n)3517810Non-HSCT (n)97282544Neutropenia at baseline (n)Favorable response (n)882829 (55%)1320 (44%)4726 (48%)a: Caspo combined with AmB or Azoles; Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2888-97 b&c: Caspo alone. J Infect. 2005 Apr;50(3):196-205. Mycoses. 2007;50 Suppl 1:24-37. Caspofungin for salvage therapy of IAIMycoses, 2008；；51 (Suppl. 1), 47–572010年全球SENTRY抗菌药物监测项目发布了最新的抗真菌药物体外敏感性结果，上市10年的卡泊芬净对全球采集到的念珠菌和烟曲霉菌仍保持非常高的敏感性，没有耐药菌的产生。

 2011年一项荟萃分析研究显示，在进行过经验性抗真菌治疗大型临床试验的所有药物中（包括卡泊芬净、两性霉素B及其脂质体制剂以及伏立康唑），只有卡泊芬净的治疗生存率显著高于对照的两性霉素B；与其他两性霉素B脂质体制剂（L-AmB、ABLC）和伏立康唑相比，卡泊芬净在治疗生存率方面也具有明显优势 米卡芬净对念珠菌、曲霉菌抗菌活性高米卡芬净对念珠菌、曲霉菌抗菌活性高 l 研究共检测了各抗真菌药物对全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的体外抗菌活性[MIC90值 (μg/ml) ]米卡芬净卡泊芬卡泊芬净 AmB 氟康氟康唑 伊曲康伊曲康唑 伏立康伏立康唑白念 0.01-0.250.01-0.25 0. 12-1.0 0.25-1.0 0.25-≥64 ≤0.03-4 0.01-0.5光滑念光滑念 0.01-0.5 0.01-0.5 0.25-1.0 0.25-2 8-≥64 1.0->8 0.01-4克柔念克柔念0.12-0.250.12-0.250.5-2 0.5-2 16-≥64 0.5->8 0.25-1.0热带念念 0.03-2 0.03-2 0.12-1.00.12-2 1.0-≥64 0.12->8 0.12-4都柏林念 0.03-0.50.03-0.50.5 0.12-1.0 0.5-≥64 0.06->8 0.03-0.12黄曲霉0.010.010.12-0.51.0-4 0.06-40.06-1.0烟曲霉烟曲霉 ≤ ≤0.01 0.01 0.12-0.51.0-2 0.12-2 0.12-0.5黑曲霉 <0.01 <0.01 0.50.5-1.0 0.25-8 0.12-2土曲霉土曲霉 <0.01 <0.01 0.5 0.5-8 0.12-0.5 1.0Rev Iberoam Micol. 2003;20(4):121-36. 《中国真菌学杂志》2009;2:78-81. l 棘白菌素对氟康唑耐药的念珠菌体外药物敏感性的研究结果显示：l米卡芬净对59株耐药白念珠菌的MIC均值为0.06μg/mLl对8株耐药光滑念珠菌的MIC均值为0.063μg/mL 下列真菌可能天然耐药下列真菌可能天然耐药氟康氟康唑伏立康伏立康唑伊曲康伊曲康唑两性霉素两性霉素B棘白霉棘白霉素素5-氟胞氟胞嘧啶克柔念珠菌毛霉菌土曲霉隐球菌联合用药,单独用无作用光滑念珠菌卡氏肺囊虫帚霉菌毛霉菌杜伯林念珠菌镰孢菌属葡萄牙念珠菌S. Apiospermum(尖端赛多孢)挪威念珠菌曲霉菌毛霉菌卡氏肺囊虫v 重症患者，存在重症患者，存在IFIIFI高危因素，临床拟诊，高危因素，临床拟诊，v 氟康唑的使用：氟康唑的使用： 不能降低不能降低IFIIFI发生率发生率（是预防还是安慰？）（是预防还是安慰？） 非白念感染比例增加非白念感染比例增加（是抢先还是诱导？）（是抢先还是诱导？） 药物毒副作用药物毒副作用我们的困惑？我们的困惑？弊弊利利氟康唑与安慰剂的区别？氟康唑与安慰剂的区别？v2626个医学中心参加的随机、双盲、多中心、安个医学中心参加的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验慰剂对照的临床试验v270270例持续发热（例持续发热（>38.3℃>38.3℃），广谱抗生素治疗），广谱抗生素治疗4 4天仍无效的成年患者天仍无效的成年患者重症患者重症患者v治疗组：氟康唑治疗组：氟康唑800 mg/800 mg/天天(iv)(iv)，，n=133n=133；；v对照组：安慰剂，对照组：安慰剂，n=137n=137；；v平均治疗平均治疗1212天天Ann Intern Med. 2008;149:83-90.P=0.78治疗成功率（体温下治疗成功率（体温下降）降）•美国感染疾病协会（IDSA）在其最新的念珠菌病治疗指南（2009版）和曲霉病治疗指南（2008版）中都把卡泊芬净作为一线推荐用于经验性抗真菌治疗。

其中对怀疑发生侵袭性念珠菌感染的粒细胞缺乏患者，卡泊芬净作为A-I级推荐指南还特别强调卡泊芬净更需要治疗有过唑类治疗史患者、病情危重患者或可能由光滑念珠菌和克柔念珠菌引起的深部感染 Clinical Practice Guidelines for the Clinical Practice Guidelines for the Managementof Candidiasis:----2009 Update by the IDSAp非危重患者和近期无唑类用药史患者推荐使用氟康唑（A-Ⅲ） p中--重度危重患者和近期有三唑类用药史患者选择棘白菌素p棘白菌素可作为念珠菌血症初始治疗、念珠菌病确诊治疗、经验性治疗（A-I，A-II）总 结•当前真菌感染趋势–曲霉菌感染在增加–侵袭性曲霉感染导致的死亡率增加•导致曲菌感染的诱因–人口老龄化–皮质激素不恰当使用–氟康唑使用过度•经验性抗真菌治疗应覆盖曲菌(棘白霉素、伏立康唑、两性霉素等）•真菌感染治疗积极，预防用药严格（移植）•鉴别分离的真菌是感染还是正常寄居菌鉴别分离的真菌是感染还是正常寄居菌好莱坞影视展览中心Thank You For Your Attention。