氟喹诺酮类药物不良反应与发生机制的研究进展.doc

1氟喹诺酮类药物不良反应与发生机制的研究进展【摘要】 氟喹诺酮类药物为世界各国临床常用的抗感染药物，但不良反应有逐年增加趋势通过近些年国内外有关不良反应病例的分析对比，较为全面地概述了其不良反应的临床表现与发生机制，为安全合理用药，更好地发挥其疗效和进一步开发新氟喹诺酮类药物提供参考  【关键词】氟喹诺酮类药物;不良反应;机制；合理用药 氟喹诺酮类药物（fluoroquinolones-FQNs）是 20 世纪 90年代发展起来的合成抗菌药物通过抑制细菌 DNA 螺旋酶，阻碍DNA 的复制，而呈现较强的杀菌作用因具有吸收迅速、分布广泛、抗菌谱广、半衰期长、使用方便及价格适中等特点，临床广泛用于敏感菌所致的各种系统感染性疾病FQNs 前景[1] 被普遍看好，在国内外的市场份额逐年递增但随之而来出现了一些比较严重的不良反应通过对近些年国内外报道的大量病例进行全面的分析对比，并结合发生机制的探讨，对 FQNs 的合理应用具有重要的临床意义1 不良反应的表现与机制分析  1．1 皮肤及其附件损害 表现为皮肤红斑、瘙痒、风疹、皮疹、剥脱性皮炎、光敏反应和光毒性等症状，其发生比例在不良反应中最高，在文献  ［2-4]报道统计中分别达到232．9%、35．1%、41．2%。

光毒性机制[5] 与 8 位母核上取代基团有关，8 位取代基及光毒性比较：F≥Cl>N>H>CF 3>OCH 3，所以 8 位母核上被卤原子取代的司帕沙星、洛美沙星、氟诺沙星常显示相对较高的光毒性，而 8 位取代基为甲氧基的莫西沙星、加替沙星、格帕沙星、曲伐沙星等新 FQNs 光毒性低用药期间应避免阳光或人工紫外光源照射1．2 免疫系统损害 可见到发热、寒战、胸闷、急性荨麻疹等过敏样反应或过敏性休克，严重者可导致死亡过敏性反应比率在报道中分别达到 26．1% 和 16．0%[2，7]朱永珙报道[8]18634 例不良反应中出现过敏反应的有 5614 例，其中发生过敏性休克 428 例，占所有变态反应的 7．6%引起过敏性休克以环丙沙星例数最多(207 例)，其他依次为氧氟沙星(144 例)，诺氟沙星(28例)，洛美沙星(26 例)，培氟沙星(15 例)，司帕沙星(4 例) ，依诺沙星(3 例)和氟罗沙星(1 例)过敏反应的机制可能与过敏体质有关，或者由于药物作为半抗原引起淋巴细胞致敏所致有研究[9]证实环丙沙星对祖细胞的毒性作用是引起过敏性反应的原因所以有药物过敏史的患者应避免使用本类药物。

  1．3 消化系统损害 主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食、消化不良、吞咽困难、流涎、胃炎，严重者可引起消化道出血[2-4]报道其发生比率分别为 16．4%、19．7% 和 24．4%其机制尚不明确，可能与刺激性和剂量有关剂量愈大，消化系统3不良反应发生率愈高[2，3]提示诺氟沙星、环丙沙星对肝脏有一定损害，可使丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST) 、碱性磷酸酶(ALP) 及乳酸脱氢酶(LDH)等暂时升高，或引起药物性肝炎，但停药后或护肝治疗可逐渐恢复  1．4 循环系统损害 主要症状为血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速（TDP） 朱永珙等[8]报道 987 例心血管系统不良反应患者发生心动过速 456 例，血压下降 219 例，循环衰竭 88 例，血压升高 77 例，心搏停止 40 例，心力衰竭 25 例，心房纤颤 25 例，心动过缓 21 例，心肌梗死 21例，心肌缺血 12 例，心肌炎 3 例[2-4] 统计结果对循环系统损害的比率分别为 9．8%、7．32%和 12．1%药物发生顺序为：左氧氟沙星>环丙沙星 >氧氟沙星>诺氟沙星>洛美沙星>培氟沙星>氟罗沙星>依诺沙星>斯帕沙星。

[10]1983-1999 年世界卫生组织对 761 例患者的调查中有 34 例(4．8%)死亡在瑞典 32 家医院对 420 万居民为期一个月的调查中，在68 例室性心动过速中有 14 例为 TDP因此，心脏患者及老年高血压患者应谨慎使用FQNs 对心脏毒性的机制 [11]是由于药物进入心肌细胞后，阻滞 K+通道，使复极减慢，QT 间期延长，引发心律不齐，这种不良反应与用药剂量有关  1．5 神经系统损害 可见头痛、头昏、失眠、兴奋、烦躁、癫痫样发作、寝食不安，有的老年患者出现谵妄和类妄想等精神症状袁进等[12] 对引起癫痫样发作的 54 例报告中， 47 例出现全面4性强直阵挛发作，7 例为部分发作除 1 例死于脑胶质瘤、脑梗死外，其余患者均在停药或对症治疗后好转对神经系统损害的机制通过进行体外实验证实[13]可能是由于拮抗脑内 7-氨基丁酸(GABA)受体，对抗其抑制作用而出现兴奋症状操银针[14]对 358 例引起神经系统不良反应的分析比较，以左氧氟沙星最为常见，共 143 例(39．94%)，其次为环丙沙星 102 例(28 ．49%) 、氧氟沙星 44 例(12．29%)。

  1．6 呼吸系统损害 主要有呼吸困难、咳嗽、支气管痉挛及哮喘等症状，FQNs 对呼吸系统损害的比率较低， [2，5，7] 报道分别为 1．1%、2．0%、3．3%其发生机制[6]可能是由于药物在光和氧的条件下产生单线态氧，造成细胞膜的脂质过氧化损伤、细胞破裂，抑制细胞的抗氧化防御而引起肺损伤  1．7 泌尿系统损害 主要表现为急性尿潴留、水肿、血尿、蛋白尿、肾性尿崩症、血清肌酐、尿素氮增高、肾功能损害等石永兵[15]报道 1 例用环丙沙星 0.2 g，2 次/d ，口服 2 天后出现肉眼血尿，尿 Pr(+)停药后 2 天尿常规正常攀建肇等报道 [16]用环丙沙星后发生急性肾功能衰竭 1 例故肾功能不全者应慎用此类药物1．8 骨髓造血系统损害 表现为粒细胞、白细胞及全血细胞的减少，急性溶血性贫血及紫癜等，个别患者甚至出现骨髓抑制冯丽萍等[2]报道在 2415 例患者中仅有 7 例（0．32%） ，明显少于对其他系统的损害其机制可能与药物不同程度的细胞毒性作用有5关，造成红细胞功能及结构改变而引起溶血的可能性最大  1．9 肌肉骨骼系统损害 表现为给药后数日或数周出现关节肿胀或疼痛，但发生率不高，且大多是可逆的。

Bertino 报道[17]634 例 3 d～17 年的未成年患者用环丙沙星治疗 8 例(女性)出现可逆性关节痛，停药后均可恢复，而部分患者再次用药后并未出现同样的症状Hampel 报道[18]1795 例 2030 次使用环丙沙星的病例中，仅有 31 例（1．5% ）出现关节疼痛动物实验表明 [19]FQNs确实对幼龄动物负重关节有损伤作用，年龄越小、用药浓度越大，关节软骨损伤越严重实验证实还有中断大鼠长骨生长的现象由此推测有可能对儿童及未融合骨骺的青少年产生软骨毒性而影响生长发育但儿童接受 FQNs 治疗后尚未有软骨、关节损害的资料证实，有待于进一步研究和确证其软骨毒性的机制[20]由于 FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞 2 合理使用原则  2．1 严格掌握适应证、禁忌证与用药剂量 FQNs 主要适合G -、G+ 菌、厌氧菌引起的各种感染，对衣原体、支原体、结核杆菌也有一定的效果为避免胎儿畸形和儿童关节病变，孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用因为药物有 45%～65%以原形从尿中排出，老年及肝肾功能严重减退的患者应尤为注意。

谢励明等[21]报道在 160 例患者调查中，老年人发生 75 例（46．1%） 鉴于对中枢神经系统的损害，癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不6用使用 FQNs 应权衡利弊并注意调整用药剂量，都是减少不良反应发生的重要因素  2．2 掌握每一品种不良反应的特征 应注意在上述阐述中每一品种不良反应的分析比较冯丽萍[2]报道对 2207 次用药统计，左氧氟沙星引起不良反应的比例最高，构成比较依次为：左氧氟沙星（29．7%） 、加替沙星（ 18．5% ）>氟罗沙星（13 ．2%）,环丙沙星（13．1%） >氧氟沙星（6．4%）>洛美沙星（6．4%）>依诺沙星（ 3．8% ）>培氟沙星（2．6%）>司帕沙星（1．9%）> 诺氟沙星（1 ．3%）> 芦氟沙星（1．2%）>帕珠沙星（1．2% ）> 莫西沙星（ 0．9%）>妥舒沙星（0．2%）   2．3 避免不合理的联合用药 朱秀美等[22] 统计在 452 例不良反应中，有 101 例并用了其他药物，占总不良反应的 22．3%有众多报道提示不合理的联合用药有[6，23]①与利福平、氯霉素、红霉素合用，可产生拮抗作用，导致抗菌作用下降或抵消；②与阿霉素、万古霉素、呋喃妥因合用，毒性增加，且对肾功能不全者损害更大；③与非甾体消炎药(除阿司匹林外)合用后可诱发惊厥、癫痫发作，且增加中枢的毒性反应；④与环丙沙星、华法林合用，可使后者血中游离型增多，抗凝作用增强而导致出血；⑤与含钙、镁、铝离子药物合用，使 FQNS 药物的吸收减少； ⑥与茶碱、咖啡因合用，使后者代谢抑制而作用增强，易引起心动过速等不良反应。

  综上所述，氟喹诺酮类药物虽然可能发生上述各种不良反应，7但只要掌握其临床表现和合理应用原则，明确其发生的机制，就可以使不良反应造成的损害降至最低，更好地发挥临床疗效，并且对开发新氟喹诺酮类药物提供临床参考  参考文献 ［1］ 吴洁.氟喹诺酮类药物市场概览.世界临床药物,2004，25 （ 11）:703.  ［2］ 冯丽萍，党丽娟.2006 年广东省喹诺酮类药品不良反应分析.广东药学院学报，2007 ，23(5):558-562.  ［3］ 孙春茗.396 例氟喹诺酮类药物不良反应文献分析.中华临床医学研究杂志,2006 ，12（19）:2671-2672.  ［4］ 杨雪莹.238 例喹诺酮类药物不良反应文献分析.中国现代实用医学杂志,2006 ，5 （3）：15.  ［5］ Renau TE，Gage Jw，Dever JA，et al．Structure-activity re-lationships of quinolone agents against mycobacteria：effect of structural modifications at the 8 position．Antimicrob Agents Chemother，1996，40：2363.  ［6］ 余澄清.喹诺酮类药物不良反应与用药注意事项.国际医药卫生导报,2005，11（8 ）:74.  ［7］ 唐双意，陈龙英.369 例喹诺酮类药物不良反应分析.中国医院药学杂志,2006 ，26（3 ）:364-365.  ［8］ 朱永珙，王鲁平.喹诺酮类抗菌药物 ADR 监察.中国药8房,1998，9(1)：36.  ［9］ Labro M T.Interference of antibacterial agents with phagocyte functions：immuno modulation or“Irrurnuno fairy Tales”?．Clin Microbiol Rev，2000，13(4) ：615.  ［10］ Rubinstein E，Camm J．Cardiotoxicity of fluoroquinolones．J Antimicrob Chemother，2002，49：593.  ［11］ Kang JS，Wang L，Chen XL，et al．Interactions of a series of fluoroquinolone antibacterial drugs with the human cardiac K+ch。