稳定性试验6页.doc

9 0 0 1 原料药物与制剂稳定性试验指导原则稳 定 性 试 验的 目 的 是 考 察 原 料 药 物 或 制 剂 在 温 度 、 湿度 、 光 线 的 影 响 下 随 时 间 变 化 的 规 律 ，为 药 品 的 生 产 、 包装 、 贮 存 、 运 输 条 件 提 供 科 学 依 据 ，同 时 通 过 试 验建 立 药 品的 有 效 期 稳 定 性 试 验的 基 本 要 求 是 ： （ 1) 稳 定 性 试 验包 括 影 响 因素 试 验、 加 速 试 验与 长 期 试 验 影 响 因 素 试 验用 1 批 原 料 药物 或 1 批 制 剂 进 行 加 速 试 验与 长 期 试 验要 求 用 3 批 供 试 品进 行 （ 2)原 料 药 物 供 试 品 应 是 一 定 规 模 生 产 的 供 试 品 量相当 于 制 剂 稳 定 性 试 验所 要 求 的 批 量 ，原 料 药 物 合 成 工 艺 路线 、 方 法 、 步 骤 应 与 大 生 产 一 致 药 物 制 剂 供 试 品 应 是 放 大试 验的 产 品 ，其 处 方 与 工 艺 应 与 大 生 产 一 致 药 物 制 剂 如 片剂 、 胶 囊 剂 ，每 批 放 大 试 验 的 规 模 ，片 剂 至 少 应 为 10 000片 ，胶 囊 剂 至 少 应 为 10 000粒 。

大 体 积 包 装 的 制 剂 如 静 脉 输液 等 ，每 批 放 大 规 模 的 数 量 至 少 应 为 各 项 试 验所 需 总 量 的10倍 特 殊 品 种 、 特 殊 剂 型 所 需 数 量 ，根 据 情 况 另 定 3) 供 试 品 的 质 量 标 准 应 与 临 床 前 研 究 及 临 床 试 验和 规 模 生产 所 使 用 的 供 试 品 质 量 标 准 一 致 （ 4) 加 速 试 验与 长 期 试 验所 用 供 试 品 的 包 装 应 与 上 市 产 品 一 致 （ 5)研 究 药 物 稳 定 性 ，要 采用 专 属 性 强 、 准 确 、 精 密 、 灵 敏 的 药 物 分 析 方 法 与 有 关物 质 （ 含 降 解 产 物 及 其 他 变 化 所 生 成 的 产 物 ） 的 检 査 方 法 ，并对 方 法 进 行 验证，以 保 证药 物 稳 定 性 试 验结 果 的 可 靠 性 在稳 定 性 试 验中 ，应 重 视 降 解 产 物 的 检 查 （ 6) 由 于 放 大 试 验比 规 模 生 产 的 数 量 要 小 ，故 申 报 者 应 承 诺 在 获 得 批 准 后 ，从放 大 试 验转 人 规 模 生 产 时 ，对 最 初 通 过 生 产 验证的 3 批 规 模生 产 的 产 品 仍 需 进 行 加 速试 验与 长 期 稳 定 性 试 验。

本 指 导 原 则 分 两 部 分 ，第 一 部 分 为 原 料 药 物 ，第 二 部 分为 药 物 制 剂 一 、 原 料 药 物原 料 药 物 要 进 行 以 下 试 验一 ） 影 响 因 素 试 验此 项 试 验是 在 比 加 速试 验更 激 烈 的 条 件 下 进 行 其 目 的是 探 讨 药 物 的 固 有 稳 定 性 、 了 解 影 响 其 稳 定 性 的 因 素 及 可 能的 降 解 途 径 与 降 解 产 物 ，为 制 剂 生 产 工 艺 、 包 装 、 贮 存 条 件和 建 立 降 解 >产 物 分 析 方 法 提 供 科 学 依 据 供 试 品 可 以 用 1 批原 料 药 物 进 、行 ，将 供 试 品 置 适 宜 的 开 口 容 器 中 （ 如 称 量 瓶 或培 养 皿 ） ，摊 成 厚 的 薄 层 ，疏 松 原 料 药 物 摊 成 <10mm厚 的 薄 层 ，进 行 以 下 试 验 当 试 验结 果 发 现 降 解 产 物有 明 显 的 变 化 ，应 考 虑 其 潜 在 的 危 害 性 ，必 要 时 应 对 降 解 产物 进 行 定 性 或 定 量 分 析 。

1)高 温 试 验 供 试 品 开 口 置 适 宜 的 洁 净 容 器 中 ，60 C温 度 下 放 置 10天 ，于 第 5 天 和 第 10天 取 样 ，按 稳 定 性 重 点考 察 项 目 进 行 检 测 若 供 试 品 含 量 低 于 规 定 限 度 则 在 40 C条 件 下 同 法 进 行 试 验 若 60X：无 明 显 变 化 ，不 再 进 行 40 C试 验 2)高 湿 试 验 供 试 品 开 口 置 恒 湿 密 闭 容 器 中 ，在 25 C分 别 于 相对 湿 度 90%士 5%条 件 下 放 置 10天 ，于 第 5 天 和第 10天 取 样 ，按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 要 求 检 测 ，同 时 准 确称 量 试 验前 后 供 试 品 的 重 量 ，以 考 察 供 试 品 的 吸 湿 潮解 性能 若 吸 湿 增 重 5% 以 上 ，则 在 相对 湿 度 75%士 5%条 件 下 ，同 法 进 行 试 验； 若 吸 湿 增 重 5% 以 下 ，其 他 考 察 项 目 符 合 要求 ，则 不 再 进 行 此 项 试 验 恒 湿 条 件 可 在 密 闭 容 器 如 干 燥 器下 部 放 置 饱 和 盐 溶 液 ，根 据 不 同 相对 湿 度 的 要 求 ，可 以 选 择NaCl饱 和 溶 液 （ 相 对 湿 度 75% 士 1%, 15.5〜 60C)，KNOs饱 和 溶 液 (相 对 湿 度 92.5%, 25t：) 0(3)强 光 照 射 试 验 供 试 品 开 口 放 在 装 有 日 光 灯 的 光 照箱 或 其 他 适 宜 的 光 照 装 置 内 ，于 照 度 为 4500lx士 500lx的 条件 下 放 置 10天 ，于 第 5 天 和 第 10天 取 样 ，按 稳 定 性 重 点 考察 项 目 进 行 检 测 ，特 别 要 注 意 供 试 品 的 外 观变 化 。

关 于 光 照 装 置 ，建 议 采 用 定 型 设 备 “ 可 调 光 照 箱 ” ，也可 用 光 橱 ，在 箱 中 安 装 日 光 灯 数 支 使 达 到 规 定 照 度 箱 中 供试 品 台 高 度 可 以 调 节 ，箱 上 方 安 装 抽 风 机 以 排 除 可 能 产 生 的热 量 ，箱 上 配 有 照 度 计 ，可 随 时 监 测 箱 内 照 度 ，光 照 箱 应 不受 自 然光 的 干 扰 ，并 保 持 照 度 恒 定 ，同 时 防 止 尘 埃 进 人 光 照箱 内 此 外 ，根 据 药 物 的 性 质 必 要 时 可 设 计 试 验，探 讨 p H 值与 氧 及 其 他 条 件 对 药 物 稳 定 性 的 影 响 ，并 研 究 分 解 产 物 的 分析 方 法 创 新 药 物 应 对 分 解 产 物 的 性 质 进 行 必 要 的 分 析 二 )加 速试 验此 项 试 验是 在 加 速条 件 下 进 行 其 目 的 是 通 过 加 速药 物的 化 学 或 物 理 变 化 ，探 讨 药 物 的 稳 定 性 ，为 制 剂 设 计 、 包装 、 运 输 、 贮 存 提 供 必 要 的 资 料 。

供 试 品 要 求 3 批 ，按 市 售包 装 ，在 温 度 40 C 士 2C、 相 对 湿 度 75% 士 5% 的 条 件 下 放置 6 个 月 所 用 设 备 应 能 控 制 温 度 士 2C、 相对 湿 度 士 5% ，并 能 对 真 实 温 度 与 湿 度 进 行 监 测 在 试 验 期 间 第 1 个 月 、 2个 月 、 3 个 月 、 6 个 月 末 分 别 取 样 一 次 ，按 稳 定 性 重 点 考 察项 目 检 测 在 上 述 条 件 下 ，如 6 个 月 内 供 试 品 经 检 测 不 符 合• 354 •歌渝公l郁蓄ouryao com中国药典 2015 年版制 订 的 质 量 标 准 ，则 应 在 中 间 条 件 下 即 在 温 度 3 0 t 2 C 、相 对 湿 度 65% 士 5% 的 情 况 下 （ 可 用 Na2Cr04 饱 和 溶 液 ，3 0 t ： ， 相 对 湿 度 64.8% )进 行 加 速 试 验 ，时 间 仍 为 6 个 月 加 速试 验，建 议 采用 隔水 式 电 热 恒 温 培 养 箱 (20〜 6(TC) 箱内 放 置 具 有 一 定 相对 湿 度 饱 和 盐 溶 液 的 干 燥 器 ，设 备 应 能 控制 所 需 温 度 ，且 设 备 内 各 部 分 温 度 应 该 均 匀 ，并 适 合 长 期 使用 。

也 可 采用 恒 湿 恒 温 箱 或 其 他 适 宜 设 备 对 温 度 特 别 敏 感 的 药 物 ，预 计 只 能 在 冰 箱 中 （ 4〜 8C)保存 ，此 种 药 物 的 加 速试 验，可 在 温 度 25 C 士 2C、 相对 湿 度60%士 10%的 条 件 下 进 行 ，时 间 为 6 个 月 三 ） 长 期 试 验长 期 试 验是 在 接 近 药 物 的 实 际 贮 存 条 件 下 进 行 ，其 目 的是 为 制 定 药 物 的 有 效 期 提 供 依 据 供 试 品 3 批 ，市 售 包 装 ，在 温 度 25C 士 2 1 ，相 对 湿 度 60% 士 10%的 条 件 下 放 置 12个 月 ，或 在 温 度 30 C 士 2*€、 相 对 湿 度 65% 士 5% 的 条 件 下放 置 12个 月 ，这 是 从 我 国 南 方 与 北 方 气 候 的 差 异 考 虑 的 ，至 于 上 述 两 种 条 件 选 择 哪 一 种 由 研 究 者 确 定 每 3 个 月 取 样一 次 ，分 别 于 0 个 月 、 3 个 月 、 6 个 月 、 9 个 月 、 12个 月 取样 按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 进 行 检 测 。

12个 月 以 后 ，仍 需 继续 考 察 ，分 别 于 18个 月 、 24个 月 、 36个 月 ，取 样 进 行 检测 将 结 果 与 0 个 月 比 较 ，以 确 定 药 物 的 有 效 期 由 于 实 验数 据 的 分 散 性 ，一 般 应 按 95%可 信 限 进 行 统 计 分 析 ，得 出合 理 的 有 效 期 如 3 批 统 计 分 析 结 果 差 别 较 小 ，则 取 其 平 均值 为 有 效 期 ，若 差 别 较 大 则 取 其 最 短 的 为 有 效 期 如 果 数 据表 明 ，测 定 结 果 变 化 很 小 ，说 明 药 物 是 很 稳 定 的 ，则 不 作 统计 分 析 对 温 度 特 别 敏 感 的 药 物 ，长 期 试 验 可 在 温 度 66 C 土 2 C的 条 件 下 放 置 12个 月 ，按 上 述 时 间 要 求 进 行 检 测 ，12个 月以 后 ，仍 需 按 规 定 继 续 考 察 ，制 订 在 低 温 贮 存 条 件 下 的 有效 期 长 期 试 验采用 的 温 度 为 25C2C、 相 对 湿 度 为 60% 士1 0 % ,或 温 度 301 士 2e C 、 相 对 湿 度 65% 5% ，是 根 据 国。