4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的合成.doc

14乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的 合成【摘要】 目的 改进可能具有抗流感病毒活性的化合物 4 乙酰氨基 3 (3 戊氧基)苯甲酸的合成方法方法 以间羟基苯甲酸为原料，经酯化、硝化、催化氢化、烷基化、酰化及水解 6 步反应制备 4 乙酰氨基 3 (3 戊氧基)苯甲酸结果 甲酯化收率 86.9%;硝化反应采用硝酸/乙酸酐混酸作硝化试剂，收率 23.5%;硝基还原用质量分数 5%钯 碳作催化剂催化氢化，收率 95.8%;烷基化反应中先使酚羟基与氢化钠成盐，然后再与 3 溴戊烷反应，收率 44.4%;酰化反应用 DMAP 作催化剂，采用向碎冰上倾倒反应液使产物析出的后处理方法，收率 82.8%;酯水解中改用丙酮做溶剂，反应时间由 15 h 缩短至 4 h，收率 86.8%各中间体和目标化合物结构经 1H NMR 确证结论 改进的反应条件缩短了反应时间，简化了后处理步骤，为今后该类流感药物的研发奠定了基础 【关键词】 流感神经氨酸酶抑制剂;4 乙酰氨基 3 (3 戊氧基)苯甲酸;间羟基苯甲酸;合成2.School of Chemistry and Chemical Engineering，Hunan University，Changsha,Hunan 410082，China)Abstract:Objective To improve the synthetical method of 4 (N acetylamino) 3 (3 pentyloxy)benzoic acid，which has been reported with certain anti influenza virus activity. Methods 4 (N acetylamino) 3 (3 pentyloxy)benzoic acid was prepared by six step reaction of esterification，nitration，catalytic hydrogenation，alkylation，acylation，and hydrolysis with m hydroxybenzoic acid as raw material. Results The yield of esterification was 86.9%; Mixed acid of nitric acid and acetic anhydride as nitration reagent，the yield of nitration was 23.5%; 5% Pd C as hydrogenation catalyst，the yield was 95.8%; In the alkylation，phenolic hydroxyl formed salt with sodium hydride，then reacted with 3 bromo pentane，and the yield was 44.4 %; DMAP as catalyst，the post processing steps were simplified with the method of pouring the reaction solution into ice，the yield was 82.8%; The reaction time was shortened from the 15 h to 4 h with acetone as solvent in the reaction of 2hydrolysis，and the yield was 86.8%. The structures of all intermediates and the target compound were confirmed by 1HNMR. Conclusion The improved reaction conditions shortened the reaction time，simplified the post processing steps，and established the foundation for future development of this type of influenza drugs.Key words: influenza virus neuraminidase inhibitors; 4 (N acetylamino) 3 (3 pentyloxy)benzoic acid; m hydroxybenzoic acid; synthesis流感是发病率和死亡率较高的一种呼吸道疾病，尤其对于儿童、老人及高危病人[1]。

有数据表明，每年冬季流感爆发期会使全球近 10%人口感染致病[2]近年来，病毒学在对流感病毒复制过程机理研究的基础上，提出了一些可用作抗流感药物研究的靶标，主要有血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、基质蛋白 M2 及核酸内切酶等[3]在这几个靶标中，流感病毒神经氨酸酶抑制剂是研究的热点[4]如在1999 年先后就有 2 个流感病毒神经氨酸酶抑制剂类新药扎那米韦和奥司米韦(“达菲”)上市，但这 2 种新药均含多个手性碳，且原料价格昂贵，制备困难[5]Atigadda[6]等根据构效关系，设计并合成了具有一定抗流感病毒活性的非手性苯甲酸类化合物，其中 4 乙酰氨基 3 (3 戊氧基)苯甲酸(1)结构简单，且满足流感神经氨酸酶抑制剂的构效关系本研究以间羟基苯甲酸(2)为原料经如下 6 步反应制备化合物 1(见图 1)，为今后苯甲酸类流感神经氨酸酶抑制剂的研发奠定了基础1 仪器与试剂RY 1 熔点测定仪(天津市天分仪器厂)，温度未经校正;INOVAA 400 核磁共振仪(美国 Varian 公司)，四甲基硅烷(TMS)为内标，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO)为溶剂间羟基苯甲酸(工业品，金坛新华化工厂);质量分数 5%钯 碳(Pd C，陕西开3达化工有限公司);3 溴戊烷(分析纯，天津科百思化学品有限公司);乙酸酐(分析纯，成都金山化学试剂公司);冰乙酸(分析纯，天津市津北精细化工研究所);浓硝酸(分析纯，株洲石英化玻有限公司)。

2 实验部分2.1 间羟基苯甲酸甲酯(3)的合成向三口烧瓶中加入 13.8 g(0.1 mol)的间羟基苯甲酸、32 mL 无水甲醇和 2 mL浓 H2SO4，搅拌，加热回流反应 4 h停止反应，反应液用饱和的 NaHCO3 溶液调pH 呈中性(7～8)，再用 40 mL×3 乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水 Na2SO4 干燥过滤，滤液减压蒸馏，残液干燥得白色晶体 13.2 g，收率 86.9%，mp 70～71 ℃1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：3.93(s，3H，OCH3);7.10～7.62(m，4H，ArH)2.2 3 羟基 4 硝基苯甲酸甲酯(4)的合成向三口烧瓶中加入 45.6 g(0.3 mol)的中间体 3、50 mL 冰乙酸，搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加硝化试剂(30 mL 浓 HNO3 与 30 mL 乙酸酐配制)，滴加完毕后继续反应 30 min，撤去冰浴，室温反应 4 h反应结束后将反应液倾入碎冰中，静置 4 h，过滤，水洗,得粗产品用无水甲醇重结晶，得鲜黄色固体 13.9 g，收率23.5%，mp 89～90 ℃1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：3.97(s，3H，OCH3); 7.61～8.19(m，3H，ArH);10.51(s，1H，OH)。

2.3 4 氨基 3 羟基苯甲酸甲酯(5)的合成向高压釜中加入 19.7 g(0.1 mol)中间体 4，质量分数 5%钯 碳催化剂 1.0 g、无水乙醇 75 mL封釜，用 N2 置换空气 3 次，再用 H2 置换氮气 3 次，通入 2 MPa4氢气，搅拌，缓慢加热到 70 ℃反应 3 h，静置冷却开釜，吸出反应液并用乙醇冲洗，反复过滤至无 Pd C，滤液减压蒸馏固体，干燥，得棕红色固体产品 16.0 g，收率 95.8%，mp：113～114 ℃(文献[6]：114 ～ 116 ℃) 1H NMR(400 MHz，DMSO)δ：3.72(s，3H， OCH3);5.39(br，s，2H，NH2); 6.58(d，1H，ArH); 7.24(d，1H，ArH);7.25(m，1H，ArH);9.41(s，1H，OH) 2.4 4 氨基 3 戊氧基苯甲酸甲酯(6)的合成向三口烧瓶中加入质量分数 60%NaH(1.16 g，0.048 mol)和 8 mL 无水二甲基甲酰胺(DMF)形成悬浮液，滴加由 4.0 g 氨基醇 5 与 12 mL DMF 配制的溶液，滴完后室温搅拌 1 h 使之成盐。

然后滴加由 4.0 g 的 3 溴戊烷与 12 mL DMF 配制的溶液，滴完后继续反应 9 h停止反应后向反应液中加入 2 mol/L 的 NaOH 溶液100 mL，然后用 40 mL×3 乙酸乙酯萃取，无水 MgSO4 干燥，过滤，减压蒸馏得褐色残液，静置，析出固体，过滤，环己烷洗涤，得白色固体 2.5 g，收率 44.4%，mp 47～48 ℃(文献[6]：45～46 ℃)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：0.97(t，6H，J=7.6 Hz，2CH3);1.71(m，4H，2CH2);3.86(s，3H，COOCH3);4.23～4.29(m，2H，NH2); 6.68(d，1H，J=8.4 Hz，ArH);7.45(d，1H，J=1.6 Hz，ArH);7.51(dd，1H，J=1.6 Hz，8.4 Hz，ArH)2.5 4 乙酰氨基 3 戊氧基苯甲酸甲酯(7)的合成向三口烧瓶中加入 2.25 g(0.01 mol)中间体 6，0.2 g 的 4 二甲氨基吡啶(DMAP)、10 mL 乙酸酐，室温搅拌反应 12 h，停止反应，将反应液缓慢倒在碎冰上，有白色固体析出，静置 2 h，过滤，干燥得 2.31 g 类白色固体，收率 82.8%，mp 88～89 ℃(文献[6]：88～89 ℃)。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：0.98(t，6H，J=7.6 Hz，2CH3);1.74(m，4H，2CH2);2.23(s，3H，NHCOCH3);3.90(s，3H，COOCH3); 4.32～4.35(m，1H，NH);7.53(d，1H，J=2.0 Hz，ArH);7.65(dd，1H，J=2.0，8.4 Hz，ArH);7.98(br，1H，ArH);8.64(d，1H，J=8.4 Hz，ArH)2.6 4 乙酰氨基 3 戊氧基苯甲酸(1)的合成5向三口烧瓶中加入 0.84 g(0.003 mol) 中间体 7， 5 mL 丙酮，搅拌，原料溶解，缓慢滴加 1mol/L NaOH 溶液 9 mL，滴毕后加热回流 4 h，停止反应加 20 mL 水稀释，用 20 mL 乙酸乙酯萃取，收集水层，用 HCl 酸化，有沉淀析出，过滤，干燥得白色固体 0.69 g，收率 86.8%，mp 152～154 ℃(文献[6]：149～152 ℃) 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：0.99(t，6H，J=7.2 Hz，2CH3); 1.72～1.79(m，4H，2CH2);2.23(s，3H， COCH3);4.31～4.37(m，1H，NH); 7.58(d，1H，J=1.6 Hz，ArH);7.74(dd，1H，J=1.6，8.4 Hz，ArH);8.02(br，1H，ArH); 8.51(d，1H，J=8.4 Hz，ArH)。

3 结果与讨论本研究以价廉的原料间羟基苯甲酸制备了可能具有抗流感病毒活性的化合物4 乙酰氨基 3 (3 戊氧基)苯甲酸，共经酯化、。