肺部真菌感染的治疗.ppt

老年肺部真菌感染（病） ش临床治疗实践,复旦大学附属华东医院 瞿介明 教授,肺部真菌感染的治疗,肺部真菌感染的定义、流行病学及病原学 肺部真菌感染的诊断标准 肺部真菌感染的治疗,侵袭性真菌感染的定义,侵袭性真菌感染是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染 发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用,肺部真菌感染的定义,侵袭性肺部真菌感染（病）〔 invasive pulmonary fungal infections（diseases）, IPFI，IPFD〕 支气管肺部真菌感染 不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变 真菌寄生：慢性肺部疾病、免疫功能正常者 痰液真菌培养阳性 大多为真菌在呼吸道寄生, 或称为定植 过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作 如变应性支气管肺曲霉病,肺部真菌感染的分类,原发性 免疫功能正常 有或无临床症状的肺部真菌感染 继发性 伴有宿主因素和(或) 免疫功能受损的肺部真菌感染 临床上较为常见,肺部真菌感染的流行病学,院内真菌感染发病率逐年上升,肺部真菌感染的流行病学,院内真菌感染的易感因素（李从荣等统计）,肺部真菌感染的流行病学,高危人群逐年增加 白血病等恶性血液疾病 获得性免疫缺陷综合征 骨髓干细胞移植 实体器官移植 癌症放疗化疗 广谱抗菌药物长期应用 糖皮质激素、免疫抑制剂广泛应用,侵袭性肺部真菌感染的病原学,引起IPFI常见的真菌 念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 接合菌(主要指毛霉) 肺孢子菌,肺部真菌感染的流行病学,肺部真菌感染的诊断标准,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51,宿主因素,宿主因素: 外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数10d 体温 38℃或10d) ; ②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗; ③有侵袭性真菌感染病史;④患有艾滋病; ⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征; ⑥持续应用类固醇激素3周以上; ⑦有慢性基础疾病或外伤、手术后长期住ICU、长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。

临床特征,肺部感染临床特征: 主要特征: (1) 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为: 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影, 数天后病灶周围可出现晕轮征,10～15 d后肺实变区液化、坏死, 出现空腔阴影或新月征 (2) 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为: 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象, 伴有低氧血症 次要特征:(1) 肺部感染的症状和体征 2) 影像学出现新的肺部浸润影3) 持续发热96 h, 经积极的抗菌治疗无效微生物学检查,微生物学检查: (1) 合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌) (2) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养阳性 (3) 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 (4) 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体 (5) 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM) 检测(ELISA法) 连续2次阳性 (6) 血液标本真菌细胞壁成分1, 3-β-D葡聚糖抗原(G试验) 连续2次阳性 (7) 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性,侵袭性肺部真菌感染的 临床处理程序,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51,肺部真菌病的治疗,抗真菌药物简介 肺部真菌感染的抗真菌药物治疗 肺部真菌感染的综合治疗,抗真菌药物的分类及作用机制,大环多烯类 丙烯胺类 唑类 棘白菌素类 其他类,大环多烯类,作用机制: 与真菌细胞膜中特有的脂质麦角固醇结合,膜屏障功能受损,细胞内重物质外漏,破坏细胞的正常代谢而抑制生长 干扰细胞膜的通透性 不可逆抑制膜上ATP酶的功能 氧化损伤 免疫调节作用,大环多烯类,主要药物: 两性霉素B 两性霉素B的新剂型 两性霉素B脂质体:AmB包裹在含磷脂的脂质微粒 两性霉素B脂质复合物(ABLC):AmB与磷脂复合构成带状结构 两性霉素B胶体分散剂(ABCD):AmB与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物 制霉菌素,丙烯胺类,作用机制: 特异性抑制麦角固醇合成的关键酶——角鲨烯环氧化酶，阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于膜内，致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡。

主要药物：特比萘芬,唑类,作用机制： 通过对细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14α-去甲基酶的作用，有效地抑制了麦角固醇的合成，致甲基化的固醇堆积 抑制细胞色素氧化酶与过氧化物酶 与其他生物靶位结合，抑制脂肪酸脱氢酶 直接干扰细胞膜的屏蔽功能 抑制呼吸链和氧化酶系，致有毒性的过氧化物在真菌体内积蓄等,唑类,主要药物： 咪唑类：咪康唑，酮康唑，外用治疗浅部真菌感染 三唑类：伊曲康唑，氟康唑，伏立康唑，沙康唑（R-66905），ravuconazole（ER-30346）,棘白素类,作用机制： 抑制β-(1 , 3)-D-葡萄糖合成，破坏真菌细胞壁的完整和渗透平衡，达到溶胞作用 哺乳动物的细胞缺乏细胞壁和1,3-β-D-葡聚糖的合成酶, 对真菌细胞具有较高特异性,能迅速杀灭真菌,而对人体正常细胞影响不大 主要药物：卡泊芬净(Cancidas) ，米卡芬净，阿尼芬净,其他类,灰黄霉素：竞争性干扰真菌DNA合成，用于皮肤癣菌病 5-氟胞嘧啶（5-FC）：转运到真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶作用下成具代谢作用的5-FU，取代真菌RNA上的脲嘧啶，干扰或抑制蛋白质和氨基酸的合成多与AmB联合应用临床常用抗真菌药物抗菌谱,肺部真菌感染的治疗,预防治疗 Prophylaxis 经验治疗 Empirical therapy 临床诊断治疗 Preemptive therapy 确诊治疗 Targeted therapy,预防治疗核心依据,异基因干细胞移植患者感染双峰模式： 早高峰： 移植物植入前3周 与粒细胞缺乏、免疫抑制及黏膜损伤等因素相关 致病真菌：念珠菌属与曲霉菌属 晚高峰： 移植物植入3个月左右 与移植物抗宿主反应及其处理相关 致病真菌：曲霉菌属,预防治疗——临床实践,氟康唑 伊曲康唑 米卡芬净 其他抗真菌药物：两性霉素B脂质体，SMZ-TMP,预防治疗——氟康唑,应用于侵袭性念珠菌病的预防 氟康唑：400mg/d口服或静脉应用 对非白念珠菌和曲霉等真菌活性较差 长期预防用药易导致耐药真菌的产生,预防治疗——氟康唑,针对氟康唑预防性治疗的临床试验 1992年Goodman等 1995年Slavin等 1999年Winston等,Goodman JL,Winston DJ, Greefield RA, et al. A controlled trial of fluconazole to p revent fungal infections in patients undergoing bone marrow transp lantation. N Engl J Med, 1992, 326 ( 13 ) : 845-851 SlavinMA,Osborne B,AdamsR, et al. Efficacy and safety of fluconazole p rophylaxis for fungal infections after marrow transplantation a prospective, randomized, double2blind study. J Infect Dis, 1995, 171 (6) : 1545-1552 Kanda Y, Yamamoto R, Chizuka A, et al. Prophylactic action of oral fluconazole against fungal infection in neutropenic patients: a meta2analysis of 16 randomized, controlled trials. Cancer, 2000, 89 (7) : 1611-1625,氟康唑预防组与对照组系统性真菌感染发病率,P0.005,氟康唑与对照组真菌所致死亡率,P0.005,预防治疗——伊曲康唑,应用于念珠菌、曲霉菌的预防 用法及用量： 伊曲康唑口服液（400mg/d）分2次口服 伊曲康唑（200mg/d)静脉滴注 注意造血干细胞移植患者出现胃肠道不适 注意与环磷酰胺、长春新碱、环孢素间相互作用,预防治疗——伊曲康唑,针对预防性应用伊曲康唑的研究 2003年Winston等 2003年Sharpe等 2003年Glasmacher等预防性应用伊曲康唑的meta分析,预防治疗——伊曲康唑,Winton等比较移植后预防用药伊曲康唑组和氟康唑组100天后的效果 伊曲康唑组:d1-d2:400mg/d d3-d14:200mg/d静滴;后改400mg/d口服 氟康唑组:400mg/d静滴或口服 多元回归分析:OR=0.3 (p=0.02),伊曲康唑的预防与真菌感染减少密切相关,Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal p rophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients. A multicenter, randomized trial. Ann InternMed, 2003, 138 (9) : 705-713,氟康唑与伊曲康唑预防性治疗后真菌感染的发病率与相关死亡率,* p=0.01 $ p=0.13,Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal p rophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients. A multicenter, randomized trial. Ann InternMed, 2003, 138 (9) : 705-713,预防治疗——伊曲康唑,2003年Sharpe双盲随机对照试验 入选病例：71例 疗程8周 用法及用量：5mg/kg*d,SharpeMD, Ghent C, Grant D, et al. Efficacy and safety of itraconazole p rophylaxis for fungal infections after orthotop ic liver transplantation: a prospective, randomized, double-blind study. Transp lantation, 2003, 76 (6) : 977-983,2003年Sharpe双盲随机对照试验,p=0.04,SharpeMD, Ghent C, Grant D, et al. Efficacy and safety of itraconazole p rophylaxis for fungal infections after orthotop ic liver transplantation: a prospective, randomized, double-blind study. Transp lantation, 2003, 76 (6) : 977-983,2003年Glasma。