甲状腺癌患者1,25-(OH)2D3水平变化及临床价值.docx

甲状腺癌患者1,25-(OH)2D3水平变化及临床价值甲状腺癌是临床上最常见的甲状腺恶性肿瘤，属内分泌系统疾病；其早期临床特征不明显，大多为患者或体检过程中医生偶然发现颈部甲状腺存在肿块而进一步行影像学手段确诊[1]过往临床在诊断甲状腺癌的时机和准确率上有一定的困难，但随着近年来高分辨率B超、CT等影像学的发展[2]，及健康意识的增强，目前我国对于TC的诊治均有一定的提高，且其临床治愈率较好，患者10年生存率也较高，但复发率及非必要的手术率却有所升高，其主要为临床对于细化TC患者的治疗方式及预后检测缺乏规范[3]；另外，TC传统治疗为手术切除和术后放疗，以及予促甲状腺激素治疗，而应用药物治疗上较为有限[4]：因而有必探寻TC发生机制研制新的辅助药物而在学者对肿瘤发生、发展过程中的机制进行研究中发现，1,25-二羟基维生素D3[1,25-(OH)2D3]在其中具有着重要作用[5]，目前国外已有多个关于11,25-(OH)2D3在多种类型肿瘤的研究；但国内关于1,25-(OH)2D3的研究散见于糖尿病、宫颈癌及老年重症患者中，在以甲状腺癌患者作为象研究1,25-(OH)2D3临床价值的研究罕见。

基于此，现选取69例TC患者作为研究对象，探讨1,25-(OH)2D3变化及其临床价值，现报告如下一、资料与方法1、一般资料前瞻性的选取2014年6月-2016年9月我院肿瘤科收治的69例TC患者作为研究对象，其中男28例，女41例；年龄22～74岁，平均年龄（45.15±12.69）岁；病理类型中，乳头状甲状腺癌29例、滤泡状甲状腺癌)24例，未分化甲状腺癌16例；TNM分期中，Ⅰ期21例、Ⅱ期25例、Ⅲ期11例、Ⅳ期12例纳入标准：⑴符合TC诊断标准[6]，且均在我院行诊断和干预措施；⑵临床资料完整，且患者依从性强，配合诊断或治疗；⑶均为首次治疗者；⑷意识清楚、认知正常排除标准：⑴合并其他肿瘤或可能影响骨代谢疾病；⑵近3月服用影响1,25-(OH)2D3水平药物；⑶合并自身免疫性疾病、近期感染以及酒精药物滥用者；⑷合并甲状腺功能亢进或减退等其他甲状腺疾病；⑸妊娠及哺乳期女性另选同时期体检健康的30例作为正常对照组，男性10例，女性20例；年龄22～73岁，平均年龄（46.24±13.02）2组在年龄、性别等一般资料比较无显著差异（P>0.05），具可比性入试者均知情且签署知情同意书，本研究获医学伦理委员会批准。

2、方法所有入试者均收集详细临床资料，并行1,25-(OH)2D3检测，检测前禁食1夜（>12h），并于第2日清晨抽取肘静脉血3mL，以3000r/min的转速离心15min以分离血浆，后分离维生素D及其代谢产物后，制取样本，并记录详细信息，于-80℃温度下保存待测，1,25-(OH)2D3检测采用化学发光法，以移液枪将样品、标准品及对照品分别加入反应孔，每孔100μL，而在标准品和样品孔中另加入50μL酶标抗体溶液，经孵育、洗板等操作后，显色至终止反应，并采用酶标仪选取450nm的波长进行各孔吸光度值的读取，绘制标准曲线后，根据标准曲线计算各样品中1,25-(OH)2D3含量3、观察指标⑴正常对照组和TC患者中1,25-(OH)2D3含量比较分析比较正常对照组及甲状腺癌外周血中1,25-(OH)2D3水平变化⑵临床特征与1,25-(OH)2D3水平变化关系收集患者资料，并以年龄、性别、病理类型和TNM分期为分组标准，比较不同临床特征甲状腺癌患者外周血中1,25-(OH)2D3含量⑶并采用pearson相关性分析，分析1,25-(OH)2D3水平与不同临床特征患者之间的关系4、统计学方法采用统计软件SPSS22.0处理数据，计量资料用（±s）表示，行t检验。

P<0.05为差异有统计学意义二、结果1、TC与正常对照组间比较在TC患者与健康人群的比较中发现，TC患者1,25-(OH)2D3水平显著低于正常对照组（P<0.05），见表12、不同临床资料TC患者的比较在不同临床资料比较中，TC患者在性别、年龄上1,25-(OH)2D3水平差异无统计学意义（P>0.05）；但在病理类型和TNM分型上差异显著（P<0.05），见表2表1甲状腺癌与正常对照组间1,25-(OH)2D3水平比较（±s,pg/mL)3、临床资料与1,25-(OH)2D3水平相关性分析在Pearson相关性分析中，1,25-(OH)2D3水平与病理类型与TNM分期均呈现负相关（P<0.05），见表3三、讨论TC发病率占所有恶性肿瘤的1%～5%[7]，其流行病学表现为女多与男，且随着年龄的增长，其发病率有所升高，另外，相比于其他类型恶性肿瘤，TC发病群体相对年轻TC可分化为分化型甲状腺癌和ATC,DTC又可分为PTC和FTC，其类型不同，发病率及治疗方式均有所不同在TC患者中绝大多数为DTC，因DTC病程发展缓慢，一般而言DTC患者经手术治疗可长期存活[8]，且其预后较好，但是目前临床手术治疗中对于甲状腺切除范围及淋巴清扫方面还存有较大争议[9]；而ATC为最具攻击性恶性肿瘤之一，有学者报道，其1年致死率高达80.7%[10]，因该类患者摄碘能力失常而导致不宜行131I治疗：因而对TC作用机制把握更为透彻，并以此寻找新的治疗途径，于临床治疗TC患者具有重大意义。

而在最近关于恶性肿瘤发病机制中越来越多学者关注VD及其活性代谢产物，VD除维持骨骼正常的作用外，还可通过直接或间接手段影响机体内免疫调节能力，而1,25-(OH)2D3为VD活性代谢产物在各类恶性肿瘤的作用也越来越受到关注[11,12]表3临床资料与1,25-(OH)2D3水平Pearson分析VD为人体必需的微量元素，约90%来源于日光紫外线照射，由VD转化为1,25-(OH)2D3的具体机制为，人体皮肤中7-脱氢胆固醇（7-DHC）在紫外线辐射下转变为胆骨化醇（即内源性维生素D3），而之后无活性的D3被机体吸收后将在血液中与VD结合蛋白α-球蛋白特异性结合，并转移至肝脏，后再肝脏细胞的胞质液中经25-羟化酶作用转化为25-羟胆骨化醇[25(OH)D]，最后25(OH)D在肝脏近端小管上皮细胞中1α-羟化酶作用下，转变为活性维生素D骨化三醇，即1,25-(OH)2D3[13,14]而1,25-(OH)2D3具有广泛的生物学活性：在流行学资料中显示，一些自身免疫性疾病与机体低水平的VD有关；另外，免疫系统中多数淋巴细胞均可表达维生素D受体（vitaminDreceptor,VDR），而具活性的巨噬细胞、树突状细胞等组织又可表达1α-羟化酶：这可能提示，1,25-(OH)2D3可能通过自分泌或旁分泌影响免疫功能[15]。

此外，在王丽等[16]人关于DTC的研究中指出，1,25-(OH)2D3可抑制DTC干细胞的增殖和干性，因而发挥其抗肿瘤效果而本研究中显示，在与正常人比较，TC患者1,25-(OH)2D3含量显著下降，且在不同临床资料患者中的比较，也以TNM分期越高、攻击能力越强而表现为1,25-(OH)2D3含量越低；虽国内并无相关研究，但在张靖等[17]人关于宫颈癌患者血清中1,25-(OH)2D3水平的研究中也发现类似规律，其报道指出宫颈癌女性1,25-(OH)2D3水平显著低于正常女性，且良性病变患者1,25-(OH)2D3水平要高于宫颈癌患者尽管目前对于1,25-(OH)2D3的作用机制并不十分清楚，但国内已有多个研究报道，对肝癌、前列腺癌及卵巢等患者适当应用1,25-(OH)2D3可一定程度的改善患者预后情况，且大部分学者认为补充维生素D可能预防恶性肿瘤高危人群的发病率[18]；另外，值得一提的是，随着近年来学者围绕B型紫外线辐射（ultraviolet-B,UV-B）与各种癌症之间的可能关系的研究展开，越来越多的研究提示，阳光照射可能降低患癌风险[19]，而紫外线照射是人体转化为1,25-(OH)2D3的基础，这也就提示1,25-(OH)2D3与恶性肿瘤发生、进展关系密切。

总的来说，1,25-(OH)2D3在不同临床特征的TC患者中具有显著差异；此外，TC除临床对ATC治疗较为棘手外，其DTC术后的药物应用也十分有限，因此1,25-(OH)2D3能否作为TC的辅助手段还需要进一步的研究本研究存在选择样本群体不够广泛，可能带来一定的偏差，有待于后续大样本研究表2不同临床资料甲状腺癌患者1,25-(OH)2D3水平的比较（±s,pg/mL)注：(1)示与PTC比较，t=3.241、5.834;(2)示与FTC比较，t=3.542;P<0.05;(3)示与Ⅰ期比较，t=4.277、4.112、8.711;(4)示与Ⅱ期比较，t=7.67;(5)示与Ⅲ期比较，t=2.330;P<0.05综上，TC患者中1,25-(OH)2D3水平显著低于健康人群水平，且在不同病理类型和TNM分期中均有显著差异，并未分化类型和TNM分期越高其水平下降显著；可能提示，临床治疗可考虑引入1,25-(OH)2D3辅助手段参考文献：[2]段天鹏,尹建军.甲状腺癌患者的超声及CT影像学表现及诊断价值[J].中国CT和MRI杂志,2017,15(2):42-44.[3]伍波,樊友本.我国甲状腺癌治疗现状：不足、不规范和过度并存[J].浙江医学,2017,56(11):857-859.[6]林岩松,李娇.2015年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》解读：分化型甲状腺癌131I治疗新进展[J].中国癌症杂志,2016,26(1):1-12.[8]张雨胜.不同手术方式对分化型甲状腺癌治疗的临床效果及其影响因素分析[J].实用癌症杂志,2016,31(9):1534-1536.[9]王勤奋,张承刚.分化型甲状腺癌诊疗研究进展[J].医学综述,2016,22(10):1910-1913.[10]王兴,朱一鸣,黄辉,等.伴分化型病理表现的未分化型甲状腺癌临床及预后特点分析[J].山东医药,2017,59(44):87-89.[11]蒋懋雨,刘业海.维生素D在甲状腺癌中的研究进展[J].医学与哲学(B),2016,37(3):61-63.[13]陈浩,杨帆,贾璞,等.骨化三醇对骨质疏松家兔血清和骨组织维生素D水平影响的研究[J].临床和实验医学杂志,2016,15(1):1-3.[15]赵红伟,张建,和丽丽,等.1,25(OH)2D3对溃疡性肠炎小鼠红细胞及脾脏免疫功能的影响[J].重庆医学,2017,45(26):23-25.[16]王丽,彭雯,陈小罗,等.1,25二羟维生素D3在甲状腺未分化癌肿瘤干细胞增殖和上皮细胞间质转化中的作用[J].江苏大学学报(医学版),2016,26(5):375-379.[17]张靖,张竣,胡丽娟,等.宫颈癌患者血清1,25-(OH)2D3水平检测及临床意义[J].现代肿瘤医学,2016,24(20):3287-3289.[18]战润庆,李时捷,沈晓丽,等.膳食维生素D摄入与非小细胞肺癌发病风险的病例对照研究[J].中华肿瘤防治杂志,2016,23(12):763-767.[19]赵丫卉,张薇,骆爱萍,等.分化抑制因子1抑制化疗药物及紫外线诱导结肠癌HCT116细胞凋亡[J].中华肿瘤杂志,2016,38(1):4-10.郑倩,唐哲,彭葆坤,黄洁杰,李清竹,颜穗,陈红艳.甲状腺癌患者1,25-(OH)2D3水平变化及临床价值[J].云南医药,2020(05):425-428.。