课件：质量部分(原料药及制剂)资料的.ppt

质量部分(原料药及制剂)资料的 要求及审评 尹 华 WHO药品预认证项目,,术 语,API Active Pharmaceutical Ingredient 原料药 APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master file 原料药主控文件 ARV Antiretroviral 抗逆转录酶病毒药物 CoS Certificate of Suitability 欧洲药典适用性证书 EDQM European Directorate for Quality of Medicines and HealthCare 欧洲药品管理局 EoI Expression of Interest 意向书 FPP Finished Pharmaceutical Product 药品 GMP Good Manufacturing Practices 药品生产管理规范 ICH International Conference on Harmonization 人用药物注册技术要求国际协调会 Int. Ph. International Pharmacopoeia 国际药典 PIL Patient Information Leaflet 药品说明书 （供患者使用） PQ Prequalification 药品预认证 PQIF Pharmaceutical Quality Information form 药品质量信息摘要 RH Reproductive Health 生殖健康 SPC Summary of Product Characteristics 药品说明书 （供医务人员使用） TB Tuberculosis 结核,定 义,,Active Pharmaceutical Ingredient (API) 原料药 用于生产药物制剂的具有治疗活性的化合物 （组分） Pharmaceutical Product 制剂 指用于调节或探查生理系统或病理状态 （人用或兽用）的任何制剂。

Finished Pharmaceutical Product (FPP) 药品 指经过了所有生产步骤，包括上市包装和标签的药品,指导原则／质量部分,用于治疗艾滋、疟疾 及结核的仿制药品(FPPs) 预认证文件提交指南 （仿制药指导原则，修订中） 附件1: 药品证书（CPP)模板 附件2: 药品批检验报告书模板 附件3: API稳定性报告模板 附件4: 胶囊/片剂稳定性报告模板 附件5: 药品说明书(SmPC) 的推荐格式 附件6: 包装中使用说明书(PIL) 的推荐格式 附件7: 生物等效性试验信息概述 附件8: 药品质量信息概述 PQIF 增补1 ： 溶出度试验 增补2 ： 稳定原料药(APIs)（不易降解）的稳定性试验规定,指导原则／质量部分,复方制剂注册指导原则 药品主控文件(APIMF)程序指导原则 通过预认证后药品变更指南 ICH区域及相关国家批准的原创药提交药品预认证指南 通过 Stringent Regulatory Authorities （SRAs）批准的仿制药品的预认证 NEW 预认证后药品的再评价 NEW 二线抗结核药品资料受理的规定 New http://www.who.int/prequal 中文译文（部分）,指导原则／质量部分,ICH 指导原则－WHO原则未覆盖／涉及的领域 例如: Q2(R1): 分析方法的验证 Q3A(R2)： 原料药中的杂质控制 Q3B(R2)： 制剂中的杂质控制 Q3C(R3)： 残留溶剂的控制 Q6A： 质量标准的制定 另外，参考其他药品管理局的要求，例如EU遗传毒性物质的控制，着色剂的要求，EDQM关于三乙胺的限度要求TEA 320ppm,审评过程／质量部分,递交申请 submission PQIF, Dossier 形式审查 Screening 受理 Acceptance for evaluation PQ reference number 预审 Pre – Assessment 审评 Assessment 补充资料Additional data 通过认证 Prequalification 再评价Requalification,,,,,,,,需递交的资料,信函 Covering letter 明确指出所递交的资料信息是真实准确的 产品资料 第一部分： 药品的特性 第二部分： 原料药(APIs) 第三部分： 药品制剂（FPPs) 第四部分： 生物等效性 PQIF: 质量部分的摘要. 以word 文档的格式。

模拟 PQIF 见 www.who.int/prequal/ under training material and workshops, Hanoi, Vietnam, January 2006 样品,,质量资料/ 第一部分,药品(FPP)的特性 1.1. Details of the Product 药品的描述 - Name, dosage form and strength of the product名称，剂型,规格 - Approved generic name (INN) 国际非专利名称 - Visual description of the FPP 外观描述 - Visual description of the packaging 包装描述 1.2. 提供样品 (用于外观检查， 核对标签) 1.3. 在其他国家注册的情况， 列出下列情况的国家： - 获得了注册证书 - 吊销了注册证书 - 注册申请被拒绝或延期,质量资料/ 第二部分,原 料 药 Active Pharmaceutical Ingredient (API),质量资料/ 第二部分,原料药部分可选用下列三种方式提交资料，依照优先次序 EDQM 颁发的欧洲药典适用性证书（CoS，又称CEP），及所有相关附件 由API生产企业提供的原料药主控文件（APIMF），包含第二部分的所有要求的信息， 以CTD的格式 依照WHO仿制药品指导原则第二部分的规定来提交完整、详细的API 信息,质量资料/ 第二部分,2.1. Nomenclature 命名 2.2. Properties of the API 性质 2.3. Site(s) of manufacture 生产地点 2.4. Route(s) of synthesis 合成工艺 2.5. Specifications 质量标准 2.6. Container- closure system 包装材料 2.7. Stability testing 稳定性,质量资料/ 第二部分,,,,,,,,质量资料/ 第二部分,仿制药指导原则正在修订中. 将采用通用技术文件CTD 的格式 因此原料药部分按照 CTD 格式进行介绍 S.1 General Information 基本信息 S.2 Manufacture 生产 S.3 Characterisation 特性鉴定 S.4 Control of Drug Substance 质量控制 S.5 Reference Standards or Materials 标准品 S.6 Container Closure System 包装材料 S.7 Stability testing 稳定性,S.1 General Information 基本信息,S.1.1 Nomenclature 命名 国际非专利名称(INN), 化学名称, 化学文摘号 (CAS) No., 其他如 BAN, USAN… S.1.2 Structure 结构 化学结构式, 立体构型, 分子式 及分子量,S.1 General Information 基本信息,S.1.3 General properties 性质 物理描述 水溶液中的溶解度 (生理 pH), 有机溶剂中的溶解度 固体状态/晶型(e.g 多晶型, 包括 溶剂化物/水合物, 无定型) 吸湿性 粒度, 等 这些性质会影响到制剂的处方，生产工艺选择及疗效,S.2 Manufacture 生 产 （合成）,生产企业的信息 工艺流程图 合成过程的描述， 包括起始原料，试剂，溶剂，催化剂，关键步骤，再处理,以及所采取的过程控制以确保所生产的原料药质量一致 给出起始原料及其他原料的来源, 质量控制 当合成路线仅包含有限步骤， 例如仅含有1到3 步时，应给出起始原料的详细的合成路线和质量标准,S.2 Manufacture 生 产 （合成）,讨论关键步骤，过程控制及标准是如何确立的并说明理由。

对关键中间体进行讨论; 对生产过程的验证进行描述及评价 摘要说明研发过程中对生产工艺的改变，并讨论其对产品质量一致性的影响如果用于非临床试验，临床试验的批次受到工艺改变的影响，应加以讨论S.3 Characterisation 特 性,摘要说明药物结构的确证 对于药典收载的原料药 与药典对照品进行对比确定结构即可， 如采用对比IR图谱,S.3 Characterisation 特性,杂质分析 指出可能存在的及实际存在于产品中的来自合成过程或降解的杂质，并给出他们的来源:如 起始原料中带入的杂质 未反应完全的起始原料 未反应完全的中间体 反应副产物 降解产物 残留的试剂， 催化剂， 溶剂 给出用于生产非临床试验，临床试验，毒理研究， 稳定性试验所用批次的原料的杂质水平 证明所确定杂质限度的合理性, 必要时应基于安全性及毒性试验的数据. ICH Q3A,S.4 Control of Drug Substance 质量控制,给出原料药的质量标准，检验方法及方法学验证的资料 对于药典收载的原料药 应符合现行药典的标准-最低要求 Int.Ph, EP/BP, USP 应增加药典标准中未包含的，但对所申报制剂而言需要控制的关键指标，如 粒度分布，晶型 与所用的合成路线相关的杂质,确定药典的方法能否控制，若不能，建立新方法 残留溶剂 药典的方法不需进行全面的验证，但应进行系统适应性试验，如专属性，精密度,S.5 Reference Standards or Materials 对照品,药典收载的原料药: 采用药典标准品作为一级标准品 (USP, Ph. Eur., Int. Ph.) 非药典收载的原料药 给出一级对照品及工作对照品的建立及标化 给出检验报告， 及储存条件及使用期限,S.6 Container closure system 包装材料,描述所用的包装材料， 内包装及外包装 包装材料的组分 质量标准，应有鉴别试验 （IR，USP) 说明包装材料选择的合理性， 如 保护产品不受光照， 湿度的影响 所选材料与原料药的相容性，是否会发生反应如吸附，渗出 （主要是对液体原料）,S.7 Stability 稳定性试验,破坏性试验 了解原料药的降解途径及可能生成的降解物 确定原料药内在的稳定性 验证稳定性检测方法的专属性 可以提供已有的文献资料加以说明,S.7 Stability 稳定性试验,常规的稳定性试验 确定原料药的复验期 re-test period 确定储存条件 复验期的定义 Definition of the re-test period 是指原料药在确定的储存条件下放置应保持质量符合标准要求的期限。

在此期限内，原料药可以不经事先检测直接用于制剂的生产超过此期限，原料药仍可使用，但必须在检验合格后立即使用）,S.7 Stability 稳定性试验,给出所进行稳定性试验的结果， 应包括 试验条件， 温度/湿度 所用批次， 批号，批量，生产日期 包装 检测项目 检测方法 对试验结果进行讨论并给出结论 建议的储存条件及复验期，或有效期 批准后继续稳定性试验的方案 ongoing stability,质量资料 / 第三部分,药品制剂 Finished Pharmaceutical Product (FPP),质量资料 / 第三部分,3.1. Manufacturing 。