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凝血药物知识凝血药理•目标目标: 凝血酶活性凝血酶活性抗凝剂•目标目标: 凝血酶生成凝血酶生成抗凝剂促凝剂•药物•血制品•目标目标: 血小板血小板 抗血小板剂促血小板剂•药物•血制品•目标目标: 纤溶纤溶 促纤溶剂抗纤溶剂抗凝血剂: ↑ R促凝血剂: ↓ R抗血小板剂:“无效” – 需要血小板图检测促血小板剂:↑ MA抗纤溶剂:减少LY30促纤溶药物:增加 LY30TEG上的表现抗栓药物抗栓治疗主要包括•抗血小板•抗凝治疗 抗凝药物•间接的凝血酶抑制剂间接的凝血酶抑制剂(DTI)普通肝素低分子肝素•直接的凝血酶抑制剂直接的凝血酶抑制剂Bivalirudin(比伐卢定 )Argatroban (阿加曲班)水蛭素•维生素维生素K拮抗剂华法林拮抗剂华法林间接凝血酶抑制剂普通肝素 (UFH)•不同分子量肝素混合包括不同分子链 (10-50 糖类), MW (分子量) 范围: 3 – 30 kd分子链长度影响抗凝剂药效和吸收•辅助因子: 抗凝血酶 (AT 或 ATIII)肝素增强抗凝血酶活性至少达1000倍间接凝血酶抑制剂普通肝素 (UFH)作用机理:• 通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，抑制凝血酶原激酶的形成•能对抗已形成的的凝血酶原激酶的作用•能阻抑血小板的粘附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。

普通肝素 作用机理: ATIII•肝素本身无抗凝活性!肝素抵抗•抑制因子IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa最有效的抑制: FIIa (凝血酶) 和 FXa- 普通肝素 特性•代谢 – 肝•可逆性 – 有 (鱼精蛋白)•副作用: 肝素抵抗 肝素导致血小板减少症 (HIT)普通肝素 监测一APTT:（内源性凝血旁路） 参考值为30－45秒 有效范围:比参照长倍 敏感范围为 缺点：– 受多种因素影响，如不同的试剂、同一厂家不同批号，不同的测定仪器等–对于高肝素水平的监测不够准确（测定值过高 ） 普通肝素 监测二ACT (激活凝血时间)内源性凝血系统 参考值60-120秒特点：–使用全血，方法比APTT简化– 有床旁仪器，方便、快速缺点：–在1-5U/ml范围内与肝素浓度有较好的相关性 –ACT在低抗凝水平与APTT或肝素浓度相关性较差 普通肝素 监测三TEG –R参数参考值：是原来R值的1-2倍过量：R>20min优点：–是否有肝素抵抗–能全面了解是否有出血–有ＰＯＣＴ功能–TEG肝素酶测试能检测出极低浓度(0.005 U/ml)的UFH,LMWH,DPDTEG检测肝素的存在绿色 = kaolin 和肝素酶 (KH)黑色 = 只有kaolin (K)R 值 KH = K 提示没有肝素存在R 值 KH < K 提示有肝素存在普通肝素 其他监测血小板计数血红蛋白浓度和红细胞压积凝血酶时间(TT )抗凝血酶活性(AT:A)测定 目的：避免出血普通肝素对抗: 鱼精蛋白•MOA:与肝素形成离子键，从而中和肝素与ATIII粘附的能力•监测ACTTEG – 如果肝素存在 ↓ R普通肝素缺点•抗凝血剂对病人的作用因人而异•不能抑制已粘附在血块上的凝血酶•不能有效抑制凝血酶生成•肝素导致血小板减少症 (HIT)／血栓症间接凝血酶抑制剂低分子量肝素 (LMWH)•结构: 较短分子链肝素的混合，分子量平均4500d•代谢:肾•MOA: 与 ATIII相互作用，与普通肝素相同FXa 抑制 > FIIa 抑制•可逆的– 鱼精蛋白•监测– 要求临床检测 (抗-Xa活性)TEG -低分子量肝素 (LMWH)特点•是UFH的酵解或降解产物,作用与UFH相同•对血小板结合的X有抵制作用,抗栓作用明显•分子量＞ 6000D能使APTT略延长,一般不用监测•本品不作为溶栓药，但对溶栓药有间接协同作用。

•产生抗栓作用时，出血可能性小低分子量肝素 (LMWH)缺点 各种商品的平均分子量、抗Ⅹa∶抗Ⅱa比值不同，因而使每一商品制剂临床效果，适应症及安全性有差异，使用时应注意各种参数的说明 -低分子量肝素 (LMWH)监测一抗-Xa活性 参考范围0.5~1.1IU 中国人特点:–快速，可靠，重复性好，被推荐作为监测LMWH的首选指标 缺点:–暂无POCT-低分子量肝素 (LMWH)监测二 TEG-R参数特点:•与抗-Xa活性相关性好•对于低浓度(0.005-0.05 U/ml)的UFH ,TEG肝素酶测试的敏感性比抗FXa活性测试高•能在床边监测-用TEG®分析仪监测XaKlein SM et al. Anesth Analg. 2000; 91:1091. 常用低分子量肝素•依诺肝素:可赛 •达肝素钠:法安明 •法拉西肝素:速避凝 •戊糖 (FXa 抑制剂)直接凝血酶抑制剂•作用机理与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用...无辅助因子抑制游离的或已粘附在血块上的凝血酶•作用时间 – 短(30-60 分钟)与肾和肝的功能有关•无常规对抗剂血制品rFVIIa•监测aPTTTEG常规直接凝血酶抑制剂及代谢途径•水蛭素 rHirudin: Lepirudin (Refludan)肾•比伐卢定 Hirulog (Bivaluridin, Angiomax)肝 •阿加曲班 Argatroban 肝直接凝血酶抑制剂– 口服 Ximelagatran希美加群 •口服直接凝血酶抑制剂可能替代 华法林•产生可预测的抗凝反应•目前处于第三阶段临床试验SPORTIFF 试验 III, V (卒中预防)预防手术后血栓栓塞•副作用: 肝脏毒性•因子Xa直接凝血酶抑制剂 常规直接凝血酶抑制剂--监测APTT 延长至正常对照的为佳 缺点:高浓度效果差其他方法: 蛇静脉酶凝结时间法（ECT) 凝血酶原诱导的凝结时间法( PiCT)---还可监测肝素.TEG 监测比伐卢定抑制凝血酶生成抑制凝血酶生成--维生素维生素K拮抗剂拮抗剂•香豆素•华法林双香豆素维持4～7天，华法林维持2～5天 维生素K拮抗剂 Coumadin (warfarin)• 抑制与凝血因子有关的维生素Ｋ合成促凝因子减少: FVII, FIX, FX, 凝血酶原(FII) 抗凝因子增加: 因子C, 因子S•作用时间 – 长(7 天)•起效慢•副作用: 矛盾出血 – 抗凝血剂效果血栓 (因子C) – 促凝血效果•监测INRTEG维生素维生素K拮抗剂拮抗剂监测监测血浆凝血酶原时间（PT）正常对照的1~2倍为宜 INR(国际标准化比率)PT标准化 香豆素治疗范围范围: 10-14 min并非所有凝血因子并非所有凝血因子凝血酶生成的衰减血小板抑制•GPIIb/IIIa 抑制剂仅用肝素: 减少凝血酶生成，但不抑制纤维蛋白形成肝素+ GPIIb/IIIa 抑制剂:减少凝血酶生成，抑制纤维蛋白形成.•其它血小板抑制剂 ?促凝血酶生成促凝血剂促凝血剂: ↓ R促凝血酶生成药物 重组FVIIa 诺其•MOA:类似FVII促使凝血•主要用于血友病，外科止血•监测:TEG基线基线rFVIIa 治疗治疗后后Hendriks HGD et al. Blood Coagul Fibrinol 2002; 13:309促凝血酶生成凝血酶原复合物(PCC)•主要组成成分：凝血因子主要组成成分：凝血因子ⅡⅡ、、ⅦⅦ、、ⅨⅨ、、ⅩⅩ •在频繁使用或长时间使用的情况下可能引在频繁使用或长时间使用的情况下可能引起起DIC或血栓症或血栓症促凝血酶生成血制品•新鲜冰冻血浆FFP 用于凝血因子缺乏的病人 •冷沉淀 •主要用于Ⅷ因子、纤维蛋白原缺乏的出血病人 Anti-platelet agents:“no effect” – need PlateletMappingPro-platelet agents:↑ MA抗血小板治疗•目的: 抑制血小板聚集•阻止血小板粘附、活化/分泌和聚集，防止血栓形成 RRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaFibrinogenFibrinogenGPIbTXA2ExpressionEndothelium Endothelium vWFMembraneProcoagulantactivityPlateletADPADPEpineprineEpineprineThrombinThrombinCollagenCollagenPAFPAFTXATXA2 2COX-1粘附聚集分泌活化血栓Inhibitsplatelet functionRRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaFibrinogenFibrinogenGPIbTXA2ExpressionEndothelium Endothelium vWFMembraneProcoagulantactivityPlateletADPADPEpineprineEpineprineThrombinCollagenCollagenPAFPAFTXATXA2 2COX-1血小板激活- 90(+) - 90(+) 有拮抗剂有拮抗剂- - Thrombin Thrombin 凝血酶是最有凝血酶是最有效的全激活剂效的全激活剂Inhibitsplatelet function抗血小板药物•GPIIb/IIIa 抑制药：如ReoPro阿昔单抗, Aggrastat替罗非班, Integrilin依非替巴)•TAX2受体抑制药：如Aspirin阿斯匹林•ADP受体抑制药：如Clopidogrel (Plavix)波立维，Dipyridamol (Persantine)潘生丁　常规抗血小板治疗的监测•血小板聚集试验(platelet aggregation test,PAgT),•出血时间(bleeding time,BT)•血小板计数 •缺点：1.手工聚集试验和BT测定很难作到统一标准化2.时间长3.临床相关性差 抗血小板药物ADP和TAX2受体抑制药抗血小板药物ADP受体抑制药•MOA –不可逆地抑制ADP 受体•起效 – 慢(>1 hrs)•药物抵抗•抵抗剂: 输血小板？•监测 –TEG 血小板图 (ADP)•副作用 – 出血TEG血小板图监测波立维Plavix 病人有无出血风险?有无血栓风险?(MA = 49.9/G =5.0)病人支架后病人支架后抗血小板药物TAX2受体抑制药•MOA –COX-1 受体抑制剂•不可逆地抑制 TXA2受体分泌（通过AA途径）•药物抵抗发生率0.4 – 30%•抵抗剂: 输血小板？•监测 –TEG 血小板图 (AA)•副作用 – 出血阿司匹林325 mg 病人病人抱怨有出血阿司匹林85 mgAAADP抗血小板药物血小板活化抑制剂如潘生丁•MOA –提高cAMP水平 抑制血小板聚集•监测 –TEG 血小板图 (ADP)•副作用 – 出血病人潘生丁治疗ADPRRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaFibrinogenFibrinogenGPIbTXA2ExpressionEndothelium Endothelium vWFMembraneProcoagulantactivityPlateletADPADPEpineprineEpineprineThrombinCollagenCollagenPAFPAFTXATXA2 2COX-1血小板聚集Inhibitsplatelet function抗血小板药物GPIIb/IIIa糖蛋白膜抑制剂•MOA –抑制GPIIb/IIIa受体抑制血小板聚集•监测 –TEG 血小板图 (ADP)•副作用 – 出血使用替罗非班病人ADP血小板促凝药↑ MA促凝血酶生成药物 重组FVIIa 诺其•MOA:类似FVII促使凝血•主要用于血友病，外科止血•监测:TEG血小板粘附 血小板粘附剂-去氨加压素DDAVP (Desmopressin)•MOA – 刺激分泌/释放 vWF, FVIII, PGI2, tPA促凝促使血小板聚集和分泌•注意: 低血压, 纤溶•监测： TEG 不能 纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解纤溶常规监测•血浆纤维蛋白原(fibrogen,Fg) 含量降低，为危险指标 •凝血酶时间(TT) 延长•纤维蛋白(原)降解产物(FDPs) 升高 •D-二聚体(D-dimer,D-D) 升高 •血小板计数和APTT 纤溶其他监测•纤溶酶原(plasminogen,PLG)•α2-抗纤溶酶(α2-antiplasmin, α2-AP)•纤溶酶-抗纤溶酶复合物(plasmin-antiplasmin complexes,PAP) 溶栓后再栓塞的观察 如使用SK,UK,rt-PA,alteplase等后•纤维蛋白肽A(fibrin peptide A，FPA)•凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT) 抗纤溶:LY30降低促纤溶: LY30增大促纤溶治疗tPA (组织纤溶酶原激活剂）如替奈普酶如替奈普酶•MOA: 促使纤溶酶原转为纤溶酶促使生成纤维蛋白 •SOA: plasminogen •其效: 快•持续时间: 短 (< 60 min) •监测: PT aPTT TEG: LY30抗纤溶药抑肽酶 Aprotinin (Trasylol)•MOA : 丝氨酸蛋白酶抑制剂 抑制纤溶 抗炎性反应•其效: 慢•代谢: 肾•监测: 用kaolin•副作用: 肾毒性，血栓, 过敏反应TEG监测tPA使用抗纤溶药6-氨基己酸 （Amicar）止血环酸•MOA –抑制纤溶酶原激活物作用•副作用: 血栓或高凝•监测: 主要区分原发纤溶亢进和继发纤溶亢进TEG: CI, LY30哪个需要用6-氨基己酸 A or B?AB用6-氨基己酸治疗后Pre-amicar。