难治性白血病治疗策略马兴媚.docx

    难治性白血病治疗策略马兴媚    R733.7A2096-0867（2016）09-290-01目前约60%～80%的成人急性白血病（含AML和ALL）或诱导治疗无效，或获得缓解后早晚仍要复发，最终难免死亡，这类病例称难治、复发急性白血病1、难治性急性白血病的诊断标准1.1难治性AML：1.1.1Hiddemaann等（1990）：①诱导缓解治疗无效；②首次CR（CR1）6～12个月内复发；③CR6～12个月内复发，原诱导方案再治无效；④两次或两次以上复发1.1.2Estey等（1996）：①诱导治疗2个疗程不缓解；②首次CR1期小于12个月；③两次以上复发，再诱导治疗无效1.1.3GIMEMA-EORTC协作组（1996）：①绝对耐药（absoluteresistance）：诱导治疗第1疗程的第28天，骨髓幼稚细胞比例仍超过诊断时的50%；②低增生性耐药（hypoplasticblasticresistanve）：化疗后骨髓抑制，但恢复时骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的50%；③髓外白血病案持续存在；④诱导化疗第1个疗程骨髓幼稚细胞比例小于诊断时的50%，但第2个疗程后仍不缓解1.1.4Vioani等（1994）：造血干细胞移植后复发，再诱导治疗后无效。

1.2难治性ALL：1.2.1难治性ALL诊断标准为具备下列诸项之1项或多项：①高白细胞性ALL，诊断时外周血白血病计数＞100x109/L；②急性淋巴细胞白血病用标准方案诱导化疗2个疗程未获得完全缓解（CR）；③完全缓解后6个月复发，复发后经正规诱导化疗失败；④多次复发1.2.2常规一线化疗方案（以VCR、Pred为基础）治疗，不能达到CR1.2.3一线方案治疗第14天，骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的50%2.白血病耐药难治性白血病的根本原因（就是白血病细胞本身而言）是白血病细胞耐药急性白血病耐药大概分两类，既药理学耐药（通常称多耐药）和生物学耐药（通常称再生耐药）2.1药理学耐药：多耐药（MultidrugResistance）是白血病细胞对化学结构、作用机制不同的药物产生广泛的交叉耐药2.1.1多耐药的机制：①药物转运：主要涉及P糖蛋白（P-gp）、多耐药相关蛋白（MRP）、非耐药相关蛋白（LRP）②药物代谢：与谷胱甘肽-S转移酶（GSTs）有关③药物靶：拓扑异构酶，尤其是TopoII2.1.2主要耐药逆转剂：多为高度脂溶性、非细胞毒性药物，通过与细胞毒药物竞争P-gp结合点位，是细胞内细胞毒药物浓度提高。

2.1.3CSA和PSC883（CSD）类似物：目前确实有效的逆转剂2.1.4其他克服耐药途径：①新蒽环类药Molfomycin：细胞对药物的摄入增加、排泄减少，与其防治P-gp泵功能发生，提高细胞通透性有关②脂质体的使用：达到和维持有效血药浓度，降低毒性2.2再生耐药：2.2.1肿瘤细胞再生耐药的特点：①对化疗药物敏感，可被大量杀死，达到骨髓抑制②增值速度快③处于增值状态的比例高2.2.2克服再生耐药的方法：①个体化、大量化疗②在两个疗程中间使用非细胞毒性药物，以减慢肿瘤细胞的再生速度：13-顺式维甲酸和α-干扰素③传统的频繁的化疗方法，不太成功3.难治性白血病的治疗3.1难治性AML的治疗：3.1.1非交叉耐药化疗方案的应用：非AraC为基础的化疗方案：主要有MTZ+VP16，HHT、卡铂等单药治疗，一般CR率20%～50%，中位缓解期4-9个月，为早期所用方案，可以进一步探索、改进3.1.2造血生长因子和化疗药物的序贯应用：造血生长因子（如GM、G-CSF）可以诱导AML细胞增殖，增加S期细胞比例，从而增强细胞对周期特异性药物的敏感性，造血生长因子和化疗药物序贯应用的目的，在于刺激白血病克隆，促使耐药的静止期细胞进入敏感的细胞周期，使之对化疗更敏感，增强化疗药物的抗白血病作用。

3.1.3造血干细胞移植：目前多采用外周血干细胞移植3.1.4免疫调节治疗：①IL-2：由活化的T细胞分泌，促进LAK细胞、NK细胞生成，并增强其细胞毒作用用法：8-18IU/㎡/d连续静脉输注或皮下注射，5天/周，连用4疗程IL-2更适用于难治性AML，骨髓幼稚细胞＜30%者，少数患者可获得CR②单克隆抗体：主要是CD13和CD45抗原CD33＞90%的AML，表达CD33，而正常造血干细胞无表达，用于清除MRD，M3更适宜可使难治、复发AML骨髓幼稚细胞比例下降，并与耐药逆转剂联合应用，可以提高疗效③供体淋巴细胞输注3.2难治性ALL：3.2.1HD-MTX：从200mg/㎡开始，于数周内增至6g/㎡，以四氢叶酸钙或L-ASP解救，CRHD-AraC3.2.2以HD-AraC为基础的方案：HD-AraC用药一般为12小时，共4-12个剂量，每疗程累积剂量12-36g/㎡.单用AraC治疗难治性ALL，CR率20%～60%，中位CR期＜6个月3.2.3以HD-CTX为基础的方案：HD-CTX、HD-AraC加VCR、MTZ、Prend、MTX治疗难治复发ALL，CR率74%，总的中位生存期5.7个月，2年生存率25%，CR者中位DFS4.6月，2年预计DSF25%。

3.2.4VDA方案：毒副作用轻，易耐受3.2.5造血干细胞移植参考文献：[1]张之南血液病诊断及疗效标准（J）第3版，北京；科学出版社，2008；152～191.[2]guraE，CooperB，HolmesH，etal.ReportofphasreIIstudyofclofarabineandcytarabineindenovoandrelapsedandrefractoryAMLpatientsandinselectedelderlypatientsathighriskforanthracyclinetoxicity[J].TheOncologi，2011，16（2）：197-206.  -全文完-。