氟维司群及靶向治疗研究简介及总结word版本.ppt

氟维司群及靶向治疗研究简介及总结氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂•Howell￿A.￿Int￿Gynecol￿Cancer.2006;16(suppl2):521-523.•John￿F.￿Robertson￿et￿al.￿Cancer￿Research.2001;61:6739-6746.•Dowsett￿M,￿et￿al.￿Human￿Reproduction.1995;10(2):262-267.•Kuter￿I,￿et￿al.￿Breast￿Cancer￿Res￿Treat.2012;133:237-246.Ø氟维司群精准靶向、下调并降解雌激素受体ü雌激素与雌激素受体结合并使之活化，导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长ü氟维司群可降解雌激素受体，抑制肿瘤生长氟维司群研究•CONFIRM￿，China￿CONFIRM￿•FIRST•FALCONCONFIRM（III期）•晚期、晚期、绝经后，既往内分泌后，既往内分泌治治疗后后疾病疾病进展（展（辅助中或晚期一助中或晚期一线后）后）•250mg￿VS￿500mg•mPFS￿5.5m￿VS￿6.5m￿￿p<0.05•mOS￿￿22.3m￿VS￿26.4m￿￿p<0.05•Nominal￿value,￿cannot￿be￿claimed￿as￿statistically￿significantCONFIRM：主要终点—PFS036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间￿(月)500mg250mgHR=0.80￿￿￿降低进展风险20%95%￿CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.500mg￿250mg中位PFS￿(月)6.55.50.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80氟维司群￿500￿mg氟维司群￿250￿mg362 333 288 254 227 202 178 163 141 123 114 98816447302615810500 mg374 338 299 261 223 191 164 137 112 96877464483722148320250 mgTime (months)病人生存比例处危险患者HR (95% CI)0.81 (0.69, 0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群￿500￿mg26.4氟维司群￿250￿mg￿22.3次要终点：OSDi leo et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.aNominal value, cannot be claimed as statistically significantChina￿CONFIRM（III期）•内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌•250mg￿VS￿500mg•mPFS￿2.9m￿VS￿5.8m￿HR为0.65AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%中位PFS:氟维司群500￿mg￿5.8个月氟维司群250￿mg￿2.9个月HR￿0.65;￿95%￿CI￿0.42,￿1.03￿00.00.20.40.60.81.036912 15 18 21 24 27 30 33 365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间￿(月)氟维司群250￿mg氟维司群500￿mg35%FIRST（II期）•绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗（未证实有明确的内分泌耐药）•氟维司群500mg￿VS￿阿那曲唑1mg•mPFS￿23.4m￿VS￿13.1m￿￿p<0.05•mOS￿￿54.1m￿VS￿48.4m￿￿p<0.05•CBR￿￿￿72.5%￿VS￿67%￿￿p>0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗氟维司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=103进展患者数(%)63 (61.8)79 (76.7)中位时间 (月)23.413.110FIRST研究次要终点：TTP氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月￿主要数据截止期后，进展由研究者确定Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0 无无进展存活患者比例展存活患者比例时间(月月)1027465524534206 0103695539302182 0氟氟维司群司群 500mg阿那曲阿那曲唑 1mgHR=0.6695% CI (0.47-0.92)p=0.01氟氟维司群司群 500 mg阿那曲阿那曲唑 1 mg风险患者数：患者数：012184248 月月3630246氟维司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103死亡数(%)63 (61.8)74 (71.8)中位总生存期((月)54.148.4FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组11死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例存活患者比例 时间(月月)氟氟维司群司群 500mg阿那曲阿那曲唑 1mgHR=0.7095% CI (0.50, 0.98)p=0.041485460667278849096 10210290847757473124103908072493921140121824364860728496月月氟氟维司群司群 500mg阿那曲阿那曲唑 1mg 4 23929处于于风险中的患者数中的患者数 ：：FIRST研究主要终点：CBRCBR￿(%)74/10269/103OR=1.30;￿95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.FALCON（III期）•绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗•氟维司群500mg￿VS￿阿那曲唑1mg•mPFS￿￿￿￿￿￿￿￿16.6m￿VS￿13.8m￿￿p<0.05•无内脏转移￿22.3m￿VS￿13.8m￿￿p<0.05•有内脏转移￿13.8m￿VS￿15.9m￿￿p>0.05•mOS￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿31%的成熟度<50%FALCON：主要终点PFS圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比HR￿0.797￿(95%￿CI￿0.637,￿0.999);￿p=0.0486中位￿PFS氟维司群：16.6个月阿那曲唑：13.8个月处危险中的患者：氟维司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且无进展患者比例存活且无进展患者比例时间时间 (月月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303633390.2氟维司群 (n=230)阿那曲唑 (n=232)FALCON：有无内脏疾病患者的PFS事后交互检验p<0.01圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比无内脏转移有内脏转移HR￿0.59￿(95%￿CI￿0.42,￿0.84)中位PFS￿氟维司群：22.3个月阿那曲唑：13.8个月存活且无进展患者比例时间￿(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且无进展患者比例时间￿(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.005101520253035400.20510152025303540HR￿0.99￿(95%￿CI￿0.74,￿1.33)中位PFS￿氟维司群：13.8个月阿那曲唑：15.9个月氟维司群￿(n=135)￿阿那曲唑￿(n=119)氟维司群￿(n=95)￿阿那曲唑￿(n=113)FALCON：OS￿(31%的成熟度)中位随访25.0个月圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比0621时间￿(月)氟维司群￿(N=230)阿那曲唑￿(N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0生存率HR￿0.88￿(95%￿CI￿0.63,￿1.22);￿p=0.428处危险患者：氟维司群阿那曲唑230232221223208213200197188186180175168164153155129122929457613137171800无无进展生存期分析在展生存期分析在进展事件数展事件数为306例例时进行行总生存期分析在死亡率生存期分析在死亡率为50%时进行行常见的热门联合用药•1、CDK4/6抑制剂（￿Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib￿）•2、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司、LNK128、AZD2014￿）•3、￿PI3K抑制剂（￿Buparlisib￿、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib￿）•4、其他（￿IGF-1R抑制剂Ganitumab￿，吉非替尼，￿FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib￿，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat￿）CDK4/6抑制剂•Palbociclib（￿PALOMA-1,2￿,3）•Ribociclib（MONALEESA-2,3,￿7）•Abemaciclib（￿MONARCH￿-1,2,3）CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点•周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent￿kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclin￿D)结合,调节细胞由G1期向S期转换。

•在很多肿瘤中,都存在"cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路"异常这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一•马珂.国外医药（抗生素分册）.2013;05.CDK4/6和ER信号通路CDK4/6和ER信号通路Palbociclib•PALOMA-1：II期,未治疗晚期乳腺癌￿•Palbociclib+来曲唑￿VS￿来曲唑•mPFS:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿20.2m￿VS￿￿10.2m￿￿￿p<0.05￿￿￿OS无获益•PALOMA-2：III期,未治疗晚期乳腺癌￿•Palbociclib+来曲唑￿VS￿来曲唑•mPFS:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿24.8m￿VS￿14.5m￿￿￿p<0.05￿￿￿OS未成熟￿￿￿￿PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌•Palbociclib+氟维司群￿VS￿氟维司群•mPFS:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿9.5m￿VS￿4.6m￿￿￿p<0.05￿提前结束OS?Palbociclib•PALOMA-3：血清学样本库研究•无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR￿=￿0.44，￿P￿0.0001）•存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR￿=￿0.52，P=￿0.0052）•PALOMA-3￿：亚洲亚组•Palbociclib+氟维司群￿VS￿氟维司群•mPFS:￿9.2m-未达到VS￿3.5m-9.5m（￿5.8m￿）p<0.05￿￿￿￿￿副作用：•中性粒细胞减少：92%Palbociclib-氟维司群组的PFS显著高于安慰剂-氟维司群组Turner NC, et al. N Eng J Med.2015;373:209-19.氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.5个月，显著高于氟维司群的4.6个月(P<0.0001)。

无进展生存的比例（ % ）氟维司群+Palbociclib(n=347)中位无进展生存期为9.5个月(95%CI9.2-11.0)氟维司群+安慰剂(n=174)中位无进展生存期4.6个月95%CI（3.5-5.6）有风险的数量氟维司群+Palbociclib氟维司群+安慰剂不管绝经状态如何，以前是否接受过化疗，PIK3CA突变状态如何，氟维司群+palbociclib均比氟维司群+安慰剂显著持续改善PFS•Cristofanilli￿M,￿et￿al.￿Lancet￿Oncol.2016.Paloma3研究结果显示，Palbociclib+氟维司群比氟维司群单药显著改善生活质量P=0.0313Palbociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群Palbociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群•Harbeck N, et al. Annals of Oncology.2016;27:1047-1054.研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。

•Neha￿S,￿et￿al.￿Annals￿of￿Pharmacotherapy.2015;1-9.Palbociclib•安全性:￿近似化疗毒性,￿无内分泌低毒优势–3-4度粒细胞减少:￿CDK4/6￿￿￿54-66%;￿PALOMA-2PALOMA-1Ribociclib•MONALEESA-2：III期,￿晚期乳腺癌,一线治疗￿•Ribociclib+来曲唑￿VS￿来曲唑•mPFS:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿25.3m￿VS￿￿16m￿￿￿p<0.05￿￿￿￿￿OS未成熟•MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女￿•Ribociclib￿+氟维司群VS氟维司群•2015.6.9-2020.2.19￿试验中￿￿￿￿MONALEESA-7：￿III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性•Ribociclib￿+戈舍瑞林+TAM/ANA/LET￿￿￿￿￿VS￿•￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿戈舍瑞林+TAM/ANA/LET•2014.11.20-2018.2.26￿试验中MONALEESA-2MONALEESA-2MONALEESA-2Abemaciclib•MONARCH-1：II期,￿晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.•Abemaciclib单药•mPFS:5.7m/mOS:16m￿•MONARCH-2：III期,未化疗,晚期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否,￿60%内脏转移。

•Abemaciclib￿+氟维司群VS氟维司群•mPFS￿16.4m￿VS￿9.3m￿￿p<0.05•￿腹泻：86.4%，中性粒下降：46%•MONARCH-3：￿III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性•Abemaciclib￿+ANA/LET￿￿￿￿￿VS￿￿￿￿￿￿ANA/LET•试验中，年底出结果依维莫司•TAMRAD：II期,￿AI治疗后进展•依维莫司+TAM￿￿VS￿￿TAM•mPFS￿8.6m￿VS￿4.5m￿￿p<0.05•BOLERO-1：￿III期,￿Her-2阳性的进展期乳腺癌•依维莫司+wPH￿VS￿wPH•mPFS￿14.95m￿VS￿14.49m￿￿p>0.05•HR(-)亚组：￿mPFS￿20.27m￿VS￿13.08m￿￿p<0.05•BOLERO-2：￿III期,￿非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌•依维莫司+依西美坦￿VS￿依西美坦•mPFS￿￿￿￿7.8m￿VS￿3.2m￿￿p<0.05•mOS￿￿￿￿￿31m￿VS￿26.6m￿￿p>0.05依维莫司•BOLERO-3：￿III期,￿Her-2阳性的,曲妥珠耐药,使用过紫杉类药物的,进展期乳腺癌。

•依维莫司+wNH￿VS￿wNH•mPFS￿7m￿VS￿5.78m￿￿p>0.05•PrECOG￿0102:II期,￿AI耐药的转移性乳腺癌•依维莫司+氟维司群￿VS￿氟维司群•mPFS￿￿￿￿10.4m￿VS￿5.1m￿￿p<0.05•mOS￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿无差异•副作用：口腔炎，用地塞米松漱口￿：1~2级口腔炎风险从65%降至20%Buparlisib•mTOR抑制剂治疗进展的晚期乳腺癌•Buparlisib+氟维司群￿￿VS￿￿氟维司群•PIK3CA突变者中￿￿mPFS￿￿￿￿4.7m￿￿VS￿￿￿1.6m￿￿p<0.05•总体患者及无突变者，mPFS没有区别•乳腺癌是一种复杂的疾病，受多种信号通路的影响AI耐药肿瘤微环境•￿ESM&细胞成分生长因子通路例如HER2突变或者扩增在下列通路中第二信使突变￿￿•￿PI3K通路•MAPK通路上皮-间充质转变•Notch,￿Hedgehog,WNT,TWIST1￿￿细胞周期调节机制•￿例如CCND1扩增细胞衰老和凋亡•￿例如TP53突变ER通路•￿ER表达丢失•ESR1突变或扩增Modified from Ma et al, Nature 2015联合治疗是未来的一种治疗方向•Sini￿V,￿et￿al.￿Critical￿Reviews￿in￿Oncology￿Hematology.2016;100:57-58.Ø调节因子+内分泌治疗ØCDK4/6抑制抑制剂+氟氟维司群司群Ø联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌ü例如氟维司群+AI，促使内分泌耐药患者的激素受体退化Ø靶向血管生成和内分泌药物ü临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关-例如LEA研究，抗血管内皮生长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性ØmTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌-例如依西美坦/氟维司群+依维莫司Buparlisib+氟维司氟维司群群联合治疗总结总结•一线晚期乳腺癌￿￿￿mPFS•FIRST：￿ANA￿13.1m，FUL￿23.4m￿￿￿￿mOS：ANA￿48.4m，FUL￿54.1m￿￿p<0.05•FALCON：￿￿￿￿ANA￿13.8m，FUL￿16.6m￿￿￿￿无内脏转移：ANA￿13.8m，FUL￿22.3m￿￿￿￿有内脏转移：ANA￿15.9m，FUL￿13.8m￿￿￿￿PALOMA-1：￿LET￿10.2m，￿PAL+LET￿20.2m￿•PALOMA-2：￿LET￿14.5m，￿PAL+LET￿24.8m￿•MONALEESA-2：￿LET￿16m，￿RIB+LET￿25.3m￿总结•二线或内分泌耐药的晚期￿￿mPFS•TAM、AI互换：￿大约￿3-4m•CONFIRM：FUL￿250mg￿5.5m，￿FUL￿500mg￿6.5m•China￿CONFIRM:￿FUL￿250mg￿2.9m,￿FUL￿500mg￿5.8m￿•PALOMA-3:￿FUL￿4.6m，PAL+FUL￿9.5m•MONARCH-1：ABE单药5.7m（mOS:16m）•MONARCH-2：￿FUL￿9.3m，FUL+ABE￿16.4m￿未化疗？•TAMRAD：TAM￿4.5m，TAM+EVE￿8.6m•BOLERO-2：EXE￿3.2m，EXE+EVE￿7.8m•PrECOG￿0102：FUL￿5.1m，FUL+EVE￿10.4m•BELLE-3：FUL￿1.6m，FUL+BUP￿4.7m（PI3K突变亚组）￿￿￿￿￿￿￿谢￿￿谢！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢。