轻度认知障碍的生物学标志.doc

1轻度认知障碍的生物学标志【关键词】 轻度认知障碍；阿尔茨海默病；生物学标志随着社会人口的老龄化，阿尔茨海默病（AD）的高患病率已成为损害公共健康的一个严重问题轻度认知功能损害（MCI）是与老年痴呆密切相关的轻微认知功能损害状态，平均每年有 10%～15%的 MCI 发展为痴呆〔1〕，因此，MCI 是 AD 的高危人群，早期确诊 MCI，尽早采取积极干预措施将有助于阻止或减缓 MCI 发展为 AD目前如何识别 MCI 正在成为老年痴呆防治研究中的热点，寻找和研发敏感、特异的生物学标志物具有十分重要的作用，本文仅对 MCI 的生物学标志物的研究进展做一综述1 淀粉样蛋白、tau 蛋白和神经丝蛋白老年痴呆的神经病理学特点是大脑皮层和海马出现大量的老年斑（SP）和神经元纤维缠结（NFTs），并伴随出现神经元丧失1.1 β 淀粉样蛋白（Aβ）Aβ 是 SP 的主要成分，由 β 淀粉样前体蛋白（APP）经分泌酶剪切而成Aβ 有两种主要的 C 端变异体，即含 40（Aβ40）和 42（Aβ42）个氨基酸的多肽，Aβ42 最先沉积于脑中且毒性更大1992 年首次报道检测脑脊液（CSF）中的 Aβ 水平可用以诊断 AD，被认为是 AD 研究中的重要进展之一〔2〕。

越来越多的证据表明，Aβ 是各种原因诱发 AD 的共同通路，是 AD 形成和发展的关键因素，目前多数学者认为，Aβ 在大脑皮层内的蓄积是 AD 病理发生过程中的一个早期必然事件，超前于2其他脑区损伤和临床症状数年在发生顺序上，Aβ 的出现早于 NFTs、轴索缺乏营养等病理变化以及临床症状目前研究认为〔3〕，AD 组 CSF 中的 Aβ42 比对照组明显减少，提示为 AD 组病人的 CSF 中可溶性 Aβ 减少，而脑组织中不可溶性Aβ 增加并形成弥漫性和典型 SP 之故对 MCI 的追踪研究发现，进展型 MCI 较稳定型 MCI 病人 CSF 中 Aβ42 水平为低〔4〕这些研究结果具有互补效应，表明CSF 中 Aβ42 水平的变化与 MCI 的进展、与 AD 的病程变化密切相关AD 病人和 MCI 病人血浆中的 Aβ42 并不与 CSF 中同步变化，这种不同步变化可能与脑部淀粉样物的沉积打破了血和 CSF 中 Aβ 的平衡有关在对 AD 和MCI 病人血浆中 Aβ 水平的几个有代表性的及长期研究〔5～7〕中，有的研究结果表明 AD 病人与正常对照之间无显著差异〔5〕，而 MCI 病人血浆 Aβ42 水平较年龄匹配的正常对照增高〔6〕。

血浆中 Aβ42 水平增高是进展为 AD 的危险因素进展为 AD 的个体有较高的血浆 Aβ42 水平，对进展为 AD 的病人进行跟踪观察发现，3 年后其血浆 Aβ42 水平下降很快〔7〕将血浆中 Aβ40、Aβ42 结合起来进行评估，追踪结果发现血浆 Aβ42/Aβ40 比值低的个体，进展为 MCI 或 AD 的危险性更高〔8〕1.2 tau 蛋白AD 病人的神经病理特征之一就是 NFTs，而 tau 蛋白是 NFTs 的主要组成成分在病理状态下，与神经元轴突中的微管结合的 tau 蛋白过度磷酸化，形成双股螺旋细丝(PHF)，使微管失去了在神经元中的物质转运功能，沉积在细胞内形成NFTsCSF 中的 tau 蛋白作为 AD 的生物学标志于 1993 年首次报道〔9〕随后大量研究表明，AD 病人 CSF 中总 tau 蛋白（T tau）浓度较正常对照高 2～3 倍目前广泛认为 CSF 中 T tau 含量增高提示神经元和轴突有损伤3很多研究表明 AD〔10〕及 MCI 病人〔4〕CSF 中 T tau 含量增高在一项纵向研究中，所有随访后发展为痴呆的 MCI 病人在发病前 CSF 中 tau 蛋白增加，而那些随访后未发展为痴呆的 MCI 病人，发病前 CSF 中 tau 蛋白水平没有升高，说明CSF 中的 tau 蛋白水平对预测 MCI 病人是否发展为痴呆有一定价值〔11〕。

目前比较重要的发现是磷酸化 tau 蛋白（P tau）比 T tau 在 MCI 和 AD 诊断中具有更重要的作用，其中包括 P tau181，P tau231，P tau231～235，P tau396/404根据P tau396/404 与 T tau 的比值来区分 AD 与血管性痴呆和正常老年人，其敏感性和特异性高达 96%和 100%〔12〕在跟踪调查中，进展为 AD 的 MCI 病人较稳定型 MCI 病人 CSF 中 P tau 明显升高，并且 CSF 中 P tau231 特异性增高，这种增高预示着向 AD 的转化，独立于性别、年龄、MMSE 得分及 ApoE 分型，因而P tau231 的增高被认为是与 AD 相关的脑和认知损伤的准确和特异的预测因子〔13〕还有研究发现，P tau231 增高与 MRI 检测到的海马体积萎缩高度相关，通过 CSF 和 MRI 联合诊断有助于区分正常老年人和 MCI〔14〕有一些研究把 CSF 中的 T tau 和 Aβ1 42 结合起来进行评估〔15，16〕T tau 含量增高或过度磷酸化 tau 水平变化与 Aβ42 含量降低这几种指标相结合，能比较准确判断 MCI 是否能在 5 年内发展为 AD。

这表明 CSF 的检测可以预测 AD，具有 95%敏感性和 83%的特异性〔15〕脑脊液 P tau181 与 Aβ1 42 相结合，有助于诊断老年痴呆，敏感性和特异性分别为 86%和 97%〔16〕1.3 神经丝蛋白（NTP）和 Alzheimer 相关的神经丝蛋白(ADTC NTP) NTP 在 AD 病人的神经元纤维缠绕中大量存在，已经发现 AD 病人脑中 NTP免疫活性及 mRNA 表达显著增强，De la Monte〔17〕首次发现 AD 病人 CSF 中4NTP 含量明显增加，研究证实 CSF 中的 NTP 是血清中的 NTP 通过血 脑屏障转运而来ADTC NTP 是神经丝蛋白家族中的一员，在神经元中表达，定位于神经细胞的轴突中，其 cDNA 片段于 1997 年被克隆，ADTC NTP 过度表达导致神经元细胞死亡，死亡细胞释放 ADTc NTP 进入脑脊液应用酶联免疫吸附实验(ELISA)技术，发现 AD 病人 CSF 中 ADTC NTP 含量明显增加，且与痴呆程度相关通过测定 CSF 中的 ADTC NTP，区别 AD 病人和年龄匹配的健康对照敏感性和特异性能达到 89%〔18〕。

另有研究将 CSF 中 tau 蛋白和 ADTC NTP 含量结合起来进行评价，区别 AD 和正常对照的敏感性和特异性分别为 63%和 93%〔19〕也有学者通过尿液检查，发现 AD 病人尿中 ADTC NTP 含量增高，91.4%的可能 AD 和48.6%的 MCI 尿 ADTc NTP 含量增高，90.7%的非痴呆对照尿 ADTC NTP 含量正常〔20〕这一生物学指标，给 AD 的诊断提供了新的思路，尤其是对尿中ADTC NTP 含量的检测，由于标本的便于获得和无创性，提高实验的敏感性和特异性，将会有很高的应用前景2 胰岛素水平目前神经生物学和神经病理学大量事实表明，胰岛素在大脑中具有重要作用胰岛素可以在脑内合成并转运到脑脊液，海马中存在对胰岛素敏感的葡萄糖转运体，给胰岛素对大脑糖代谢具有直接作用提供了有力的证明推翻了认为大脑是非胰岛素敏感器官的传统观念也就是说有胰岛素抵抗的病人需要更高的胰岛素水平不仅用于维持外周组织，同时用于维持大脑的正常功能目前很多研究发现，胰岛素抵抗、脑脊液/血浆胰岛素比率降低在 AD 的发生、发5展中具有很大作用MCI 病人〔6〕和 AD 病人〔21〕空腹血浆胰岛素水平增加，并且外周胰岛素水平增高与 AD 相关的脑萎缩、认知功能减退和痴呆的严重程度相关。

有研究〔22〕发现 Aβ 能与海马神经元上胰岛素受体结合，干扰其功能，影响胰岛素介导的自动磷酸化，从而影响脑功能基于胰岛素对脑功能存在影响，一些研究针对改变血浆或 CSF 中胰岛素水平进行了观察在胰岛素对认知的作用方面，经鼻给予胰岛素治疗，能够迅速提高中枢胰岛素水平而不影响血浆胰岛素水平，可以观察到 MCI 和 AD 病人的注意力得到明显改善〔23〕在对健康志愿者的研究表明，体内输入胰岛素，使之达到胰岛素抵抗的血浆胰岛素水平，采集受试者的血浆及 CSF，其 CSF 中炎症标志物水平显著增加，β 淀粉样蛋白也增加，炎症加重的程度与淀粉样物增加的程度呈密切相关特别是胰岛素水平增加与 CSF 中白介素 IL 1α，IL 1β，IL 6，肿瘤坏死因子 TNF α 以及 F 2 异前列烷的浓度增加相关，但上述因子的血浆水平未受影响，血浆和 CSF 的 Aβ42 均随胰岛素水平增加而增加〔24〕大量证据表明，胰岛素作为一种信号肽，参与脑内神经递质的释放调节，影响认知、记忆等高级大脑功能，其参与调节 NFTs 的 tau 蛋白的磷酸化，影响老年斑的主要成分 Aβ 的代谢等，提示胰岛素与 AD 的发病密切相关，应予以关注。

3 细胞因子细胞因子是中枢神经系统和免疫系统相互作用的信使，对中枢神经系统的许多生理活动都有调节作用，并广泛参与中枢神经系统疾病的病理生理过程AD 患者脑内存在明显的局灶性炎症反应，并有大量免疫分子参与炎症反应，6其中白细胞介素类细胞因子在 AD 免疫炎症反应中的作用受到关注AD 病人脑中淀粉样蛋白的沉积可引起一系列炎症反应目前研究的比较多的炎症因子主要有 IL 1β，IL 2，IL 6，IL 8，IL 10 和 TNF α普遍认为 AD 病人血清中IL 1β、IL 6、TNF α 明显升高〔25〕，MCI 患者 IL 1β、IL 6、IL 12、TNF α 明显升高〔26〕，并且在对 MCI 患者的追踪调查中发现，进展为 AD 的 MCI 病人 CSF中有较高的 TNF α〔27〕，在对 38 例 MCI 和 36 例 AD 病人的 CSF 研究中证实，所有病例 IL 8 水平均增高〔28〕由此可见，对细胞因子的研究，给 AD 的神经元退化的炎症学说提供了证据，并且给 AD 的诊断和治疗提供了新的途径 4 展 望MCI 是痴呆的高危人群，积极治疗有可能防止或延缓 MCI 发展为 AD，因此MCI 的早期诊断和治疗具有重要的意义。

对 MCI 的血浆、脑脊液中生物学标志物 Aβ42、tau 蛋白、ADTC NTP、胰岛素水平及细胞因子的研究可以发现，血浆及脑脊液中生物学指标，尤其是与临床量表评定结合起来进行评估，具有较大的诊断潜力，对于诊断 MCI 或预测 AD 的进展具有较高的敏感性和特异性，与临床量表的使用、影像学检查联合应用，有助于 MCI 的诊断和转归判断尤其是胰岛素可能在脑代谢中的作用，将胰岛素抵抗提到一个重要地位，有针对性的提高胰岛素敏感性、纠正其信号转导障碍、防治胰岛素抵抗，早期干预、早期治疗，对于AD 的早期预防具有非常重要的意义参考文献】1 Petersen R.Mild cognitive impairment as a diagnostic entity〔J〕.J Intern Med,2004;256(3):183 94.2 Farlow M,Ghetti B,Benson MD,et al.Low cerebrospinal fluid concentrations of soluble amyloid beta protein precursor in hereditary Alzheimer′s disease〔J〕. Lancet，1992;340(8817):453 4.73 Giedraitis V，Sundel f J，Irizarry MC,et al.The normal equilibrium between CSF and plasma amyloid beta levels is dis。