第6、7章-胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药本科.ppt

Chapter6 Cholinoceptor agonists 胆碱受体激动药,是一类通过和胆碱受体结合并激动受体， 发挥与递质ACh相似作用的药物,胆碱受体激动药分类,胆碱受体 激动药,,M胆碱受体激动药: 临床药物较多，具有较好 的临床实用价值N胆碱受体激药: 主要有尼古丁，对 N1、N2 体均有激动作用，无实价值， 仅具有毒理学上的意义分类： 直接激动胆碱受体药 M、N-R激动药：乙酰胆碱 M-R激动药：毛果芸香碱 N-R激动药：烟碱 间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药 1、易逆性：新斯的明、毒扁豆碱 2、难逆性：有机磷酸酯类,一、胆碱酯类(M、N受体激动药）,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh) [来源] 1.内源性：ACh为胆碱能神经递质 2.人工合成：药用的ACh为人工合成品ACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的ACh易在AChE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用药理作用】,1． M样作用： 扩张血管、减慢心率：血压下降 缩短心房不应期 减慢房室结和浦肯野纤维传导 减弱心肌收缩力 缩短心房不应期,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),,,,A：血管内皮完整,,图6－1 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于 血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消 失（B）,,,,B：血管内皮受损,,,,,胃肠道作用：↑收缩和频率、↑分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张， 膀胱排空↑ 眼： 瞳孔缩小、调节痉挛（近视） 腺体：分泌增加,2．N 样作用： 1) 兴奋N1胆碱受体 2)兴奋N2胆碱受体: 表现肌肉收缩，甚 至颤动,交感N节后纤维兴奋 副交感N节后纤维兴奋,,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),[药理作用] 1.腺体作用 2.平滑肌作用（胃肠道 支气管） 3.心脏作用 4.血管作用 5.骨骼肌作用 [应用] 1.由于ACh在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。

2.ACh主要作为药理学研究的工具药醋甲胆碱 (methacholine),药理作用与ACh相似,可被AChE水解，但水解较慢，故作用较长 对心血管系统作用明显，副作用多 临床主要用于口腔粘膜干燥卡巴胆碱 (carbachol),卡巴胆碱药理作用与ACh相似，但不易被AChE水解，故作用时间较长 由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药 目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼贝胆碱 (bethanechol）,药理作用与ACh相似,不易被AChE水解 本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱 临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AChE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 ACh +++ +++ ++ ++ ++ + ++ 卡巴胆碱 - + + +++ +++ ++ +++ 醋甲胆碱 + +++ +++ ++ +++ + + 贝胆碱 - +++ ± +++ +++ ++ -,,Section2 M胆碱受体激动药,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品） [药理作用] 选择性激动M-R 1.眼 ⑴ 缩瞳 ⑵ 降低眼内压 ⑶ 调节痉挛 2.腺体 分泌增加,房水回流通路,1.对眼睛的作用 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。

2)降低眼内压 房水产生及回流,,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛 睫状肌 悬韧带,晶状体,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,[临床应用] 1.青光眼 闭角型青光眼 开角型青光眼 2.虹膜炎 3.阿托品中毒作用的抢救 [不良反应] 1.吸收作用 2.局部应用 [注意事项] 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生M样作用，可以阿托品拮抗毒蕈碱 (muscarine),经典M胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状 表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔30 min，肌内注射1～2 mg阿托品,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后， 可能出现哪些症状，怎样处理？,N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine，尼古丁） 烟草提取 癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患 与之有关 吸烟毒理研究 新用途,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,胆碱酯酶： 真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,抗胆碱酯酶药能抑制AChE，使胆碱能神经末梢释放的ACh免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。

根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类： • 可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱； • 难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药,新斯的明 neostigmine,根据毒扁豆碱的结构母核人工合成 ［体内过程］ 口服吸收少而不规则； 不易透过血脑屏障； 不易透过角膜 M样作用主要表现在对胃肠道、膀胱SM 还有对NM受体的激动作用,1、骨骼肌：收缩、强 ● 抑制N-M接头处的AChE； ● 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体； ● 促进运动神经末梢释放ACh 重症肌无力（po 、sc、 im），剂量个体化 自身免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤该受体，末梢释放的ACh无效，表现进行性肌无力眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等2、胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强 胃、肠平滑肌收缩及蠕动↑、膀胱张力 ↑→ ↑排气、排便、排尿 腹气胀、尿潴留3、↓心率 新斯的明 AChE ACh堆积 副交感兴奋 窦房结兴奋性 阵发性室上性心动过速 4、解毒 抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒见教材86页[临床应用] 1、重症肌无力 2、术后腹气胀和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速 4、竞争性肌松药过量中毒的解救,新斯的明不良反应,恶心 呕吐腹痛 腹泻 肌颤 心动过缓,【禁忌症】 机械性肠梗阻、尿道梗阻。

其他易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明：重症肌无力 毒扁豆碱：治疗青光眼 依酚氯铵：鉴别诊断 短（5～15分钟） 安贝氯铵：重症肌无力 加兰他敏：治疗脊髓灰白质炎后遗症 （小儿麻痹）恢复骨骼肌兴奋性 地美溴铵；重症肌无力 他克林：治疗阿尔茨海默病,思考题,1. 新斯的明的作用及机制、临床应用及用药注意事项 2. 哪些药物对青光眼、重症肌无力有治疗作用？,OVER,二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题）,（有机磷酸酯类 organophophate）,1.杀虫剂 敌敌畏（ DDVP ）、敌百虫（ dipterex ）… 2.战争毒剂 沙林（sarin） 、塔崩（tabun） 、梭曼（soman） …,中毒时间过久，酶发生了机构的改变称为酶的“ 老化”,难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类,【有机磷酸酯类中毒机制】,有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状急性中毒： 轻度中毒以M样作用为主 中度中毒可以同时出现M样和N样作用 严重中毒除M样和N样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状,【中毒表现】,,(+)骨骼肌运动终板（NM-R): 肌束颤动、 呼吸肌麻痹 (+)交感和副交感神经节（NN-R）：,M样症状,中枢症状,脑内ACh 兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、 昏迷、BP，呼吸停止,,Ｎ样症状,有机磷农药中毒症状与体征,,,［慢性毒性］长期接触引起 血中AChE  ，神经衰弱征候群较突出。

腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小,［中毒的诊断及防治］,1、诊断：急性中毒，毒物接触史、临床体征；测定RBC及AChE 的活性 2、预防：加强管理、安全教育、加强保护措施 3、急性中毒的治疗 （1）清除毒物： 清洗皮肤、洗胃(2％碳酸氢钠或1％盐水敌百虫中毒勿用碱性液）、眼部染毒用2％碳酸氢钠或0.9％盐水冲洗硫酸镁导泻 （2）解毒药：阿托品、胆碱酯酶复活药 早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用 4、慢性中毒治疗:,阿 托 品 （atropine）,阻断M-R 对抗毒蕈碱症状 对症治疗,,附： 阿托品—对抗积聚的Ach的作用，缓解症状 应早期、大剂量用药，达到“阿托品”化 （“ 大、红、快、干、净”） 解磷定--应早期使用，若AChE“老化” 则 不能解救,,胆碱酯酶复活药 （cholinesterase reactivators）,使受抑制的ACh E活性恢复 ACh  对因治疗 越早应用越好,,碘解磷定（派姆，PAM）,解毒机制,（ 2 ）PAM + 游离的有机磷酸酯类 磷酰化解磷定,（ 1 ）恢复酶的活性,,（ 2 ）PAM + 游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷定,,,,N,,2. 解毒疗效,对酶复活效果与 （1）有机磷酸酯的种类有关 内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好； 敌百虫、敌敌畏效差；乐果无效。

（ 2 ）酶的部位有关 对骨骼肌（肌震颤）效好 改善昏迷氯解磷定（PAM-Cl）,氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快 氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性 及早、足量、反复使用,。