碳酸镧产品介绍.ppt

n--不含钙的新一代超强磷结合剂不含钙的新一代超强磷结合剂福斯利诺福斯利诺®（碳酸镧咀嚼片）（碳酸镧咀嚼片）2瑞典法国加拿大日本澳大利亚/新西兰意大利比利时德国美国英国西班牙中国4.64.84.84.74.95.05.15.25.35.75.56.2平均值(mg/dL) =DOPPS-4研究中各国透析患者血清磷情况研究中各国透析患者血清磷情况与各国相比与各国相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平高达水平高达6.2mg/dl 血清磷不达标患者比例(%)血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节31.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516.2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.死亡率增加死亡率增加血磷升高导致CKD患者死亡风险增加4该研究分别筛选了MEDLINE(1948-2010)和EMBASE(1947-2010)两大数据库中的文献，符合标准的47项研究中的327644例患者进行荟萃分析Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127.慢性肾脏病患者的死亡和心血管事件风险与血磷升高水平呈显著相关；与血钙和甲状旁腺激素的水平无明显相关透析患者高磷血症治疗的“3D”原则5n  Diet低磷饮食n  Dialysis规律性透析，每周3次n  Drugs使用磷结合剂治疗K/DOQI指南对CKD患者磷摄入量推荐6NKF. Am J Kidney Dis. 2003;42(Suppl 3):S1-201.K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南：慢性肾脏病临床实践指南：•CKD 3-4期血磷水平＞4.6mg/dl，或CKD5期血磷水平＞5.5mg/dl的患者每日经食物摄入的磷应限制在800-1000mg中华肾脏病学会中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导：诊疗指导：•CKD 5D期患者，血磷超过目标值，建议限制饮食磷摄入（（800-1000mg/d））•建议选择磷吸收率低，磷/蛋白比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物临床上常用的磷结合剂¡含铝磷结合剂，如：氢氧化铝，由于铝在人体蓄积易导致铝中毒，因此氢氧化铝目前已很少使用。

¡含钙磷结合剂，如：碳酸钙、醋酸钙，长于服用导致体内钙浓度升高，增加血管钙化风险，使用受限制¡非铝非钙类磷结合剂，如：碳酸镧、司维拉姆，新一代磷结合剂，不含铝和钙元素，是高磷血症患者的新选择指南指南建议在下列病人中限制钙的使用建议在下列病人中限制钙的使用 指南指南 建议在这类病建议在这类病人中限制钙剂使用人中限制钙剂使用持续或反持续或反复高钙血复高钙血症症1B动脉钙化动脉钙化2C持续的低持续的低PTH血症血症2C无动力型无动力型骨病骨病2CKDIGO CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl 2009;(113):S1-130中华肾脏病学会中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导诊疗指导KDIGO CKD-MBD指南指南 选择最接近理想的磷结合剂选择最接近理想的磷结合剂n理想的磷结合剂应具备以下特点：理想的磷结合剂应具备以下特点：l磷结合效力高（使用剂量低）磷结合效力高（使用剂量低）l降磷降磷速度快速度快l系统吸收率低（最好不吸收）系统吸收率低（最好不吸收）l无毒性；无毒性；l易服用（保持依从性）易服用（保持依从性）l价格合理价格合理Hutchison JA, et al. Bio Med Sci XXVIII/1. 2007; 215-224福斯利诺(碳酸镧)-不含钙的新一代超强磷结合剂¡镧元素：1839年由Mosander发现¡分子量：139道尔顿（有两个稳定同位素）¡广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1¡正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2101.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353-1361.2.Cetiner ZS, et al. Chem Geol. 2005;217:147-169.碳酸镧在胃肠道药物作用特点pH￿中值碳酸钙在 PH5 的时候结合磷最佳醋酸钙和司维拉姆在 PH7 的时候结合磷最佳碳酸碳酸镧在 PH3-7 的时候结合磷最佳Autissier V, et al. J Pharm Sci 2007;96:2818–2827; Fallingborg J, et al. Aliment Pharmacol Ther 1989;3:605–613; Sheikh MS, et al. J Clin Invest 1989;83:66–73; Rosenbaum DP, et al. Nephrol Dial Transplant 1997;12:961–964.镧在镧在胃肠道胃肠道3-7pH3-7pH范围内对磷都有范围内对磷都有高度亲和力，利于与高度亲和力，利于与磷充分磷充分结合结合福斯利诺磷结合力最强与其他磷结合剂相比，福斯利诺®磷结合力最强120.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相对碳酸钙的磷结合系数司维拉姆碳酸钙醋酸钙碳酸镧1.5氢氧化铝该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。

Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.13*–2.0–1.8–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.2001234 （周） 血磷较基线变化(mg/dL)碳酸镧 盐酸司维拉姆**P < 0.05 碳酸镧 vs 盐酸司维拉姆该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天, n=95）或盐酸司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况Sprague SM, et al，Clin Nephrol. 2009;72(4):252-258.福斯利诺福斯利诺 快速快速降降低透析患者血磷低透析患者血磷¡交叉对照交叉对照研究显示：福斯利诺研究显示：福斯利诺 快速有效降快速有效降低透析患者血磷低透析患者血磷福斯利诺快速降磷，疗效持久稳定14血磷水平均值（mmol/L）6个月对照研究(n=533)6个月延长研究(n=333)2年延长研究(n=112)CSN/KDOQI指南推荐血磷达标值＜1.78mmol/Lu福斯利诺®治疗3年可使69%的患者血磷维持达标多中心、随机对照研究，共入组800例血磷＞1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。

观察血磷的变化情况Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.福斯利诺片剂负荷最低，增加患者依从性与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少15036912每天服药片数碳酸钙（500mg/片）醋酸钙（667mg/片）碳酸镧（500mg/片）碳酸司维拉姆（800mg/片）3片*7片*9片*10片*Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算l与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少福斯利诺®高钙血症发生率极低16服用福斯利诺®发生高钙血症的患者仅为0.4%发生高钙血症患者比例(%)碳酸钙碳酸镧多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。

Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.福斯利诺安全性—6年观察研究验证了碳酸镧的卓越安全性Hutchison et al. Nephron Clin Prac 2008; 110: c15-c23•6年的治疗血磷、钙磷乘积控制在达标范围内年的治疗血磷、钙磷乘积控制在达标范围内•血血PTH和血钙水平稳定和血钙水平稳定，高钙血症，高钙血症发生率发生率低（低（5.4%））•骨折和与骨相关的不良反应发生率低骨折和与骨相关的不良反应发生率低(4.3%)•无新出现的无新出现的不良反应，未发现临床相关的肝脏、骨、中枢神经系统或者不良反应，未发现临床相关的肝脏、骨、中枢神经系统或者其他系统其他系统影响，实验室影响，实验室生化检测无意料外的或临床显著的生化检测无意料外的或临床显著的发现发现福斯利诺福斯利诺  在磷结合剂中有最大的研究数据在磷结合剂中有最大的研究数据基础基础与碳酸钙相比，碳酸镧能够改善骨细胞功能及活性18治疗治疗1 1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例患者比例(%)恶化维持改善碳酸镧组碳酸镧组碳酸钙组在12个国家18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗，对其中符合要求的63例患者(碳酸镧组33例，碳酸钙组30例)行二次骨活检*。

入组时做第一次骨活检Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.19冠状动脉钙化评分变化值P=0.036碳酸钙组(n=23)碳酸镧组(n=19)冠状动脉钙化评分变化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230-6个月冠脉钙化评分百分比6-12个月冠脉钙化评分百分比P=0.024碳酸钙组碳酸镧组与碳酸钙相比与碳酸钙相比，，碳酸碳酸镧可显著延缓血透患者冠脉钙化进展镧可显著延缓血透患者冠脉钙化进展换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降42例血液透析治疗(HD)患者接受碳酸钙治疗6个月后，随机分别换用碳酸镧(n=19)或继续碳酸钙(n=23)治6个月，总共接受磷结合剂治疗12个月观察两种磷结合剂对HD患者冠状动脉钙化的影响Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.20COSMOS研究：与其他治疗方案相比研究：与其他治疗方案相比含有碳酸镧的治疗方案死亡风险最低含有碳酸镧的治疗方案死亡风险最低联合联合治疗：治疗：碳酸镧碳酸镧+司维拉姆司维拉姆治治疗能更好的降低死亡风险疗能更好的降低死亡风险单单药药治疗：治疗：碳酸碳酸镧镧能更好的能更好的降低全因死亡风险降低全因死亡风险Cannata-Andía JB, et al. Kidney Int. 2013. [Epub ahead of print]21碳酸镧用于CKD 5D期高磷血症的治疗：一项在中国大陆进行的多中心、随机、双盲、对照研究Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.研究方法和入组人群22n研究方法：研究方法：n在中国大陆12家三甲医院进行的随机、双盲、安慰剂对照研究。

n入组人群：入组人群：n纳入258名18-70岁接受血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD)治疗≥3个月的CKD 5D期患者Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.研究设计23洗脱期(n=258)剂量滴定期(n=230)维持期洗脱期后血磷水平>5.5 mg/dL(>1.78 mmol/L)的患者进入剂量滴定期0-3周4周4周为使血磷水平降至5.5 mg/dL以下，所有患者给予碳酸镧起始剂量为1500mg/日，最大可达3000mg/日按1:1随机分组碳酸镧组(n=115)安慰剂组(n=115)按滴定末剂量维持给药Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.研究结果：碳酸镧快速降低血磷达标24碳酸镧组安慰剂组血磷水平(mmol/L)滴定期维持期ü经4周滴定治疗后，有61.6%患者血磷得到控制ü维持期末，与安慰组只有13.3%的患者相比，碳酸镧组有57.9%的患者血磷水平<1.78 mmol/L(P=0.0001)Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.整个研究中每次随访平均血磷浓度整个研究中每次随访平均血磷浓度总数（总数（n=227））随访(天)碳酸镧组(n=114)安慰剂组(n=113)P值02.41（0.50）2.41（0.50）71.90（0.55）1.93（0.47）141.72（0.41）1.75（0.51）211.70（0.53）1.74（0.53）281.64（0.46）1.71（0.49）0.242421.67（0.51）2.26（0.61）＜0.001561.79（0.63）2.34（0.56）＜0.001研究结果：滴定期最常见的不良反应为胃肠道反应25症状症状发生次数发生次数人数人数发生率发生率(n=258)恶心484015.50%呕吐312810.85%腹胀772.71%上腹部不适441.55%便秘331.16%食欲减退441.55%腹痛220.78%总数总数1019034.88%滴定期与药物相关的不良反应(发生次数＞1)Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.研究结果：维持期不良反应显著低于滴定期26碳酸镧碳酸镧(n=115)安慰剂安慰剂(n=115)症状发生次数人数发生率发生次数人数发生率恶心1286.96%0呕吐1176.09%0便秘0110.87%食欲减退110.87%0血钙过低0110.87%瘙痒加重0110.87%总数总数241613.91%332.61%维持期与药物相关的不良反应Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.总结27l透析患者控制血磷有重要意义l使用磷结合剂增加患者生存率l新型磷结合剂碳酸镧效果最强，依从性更好，减低并发症，利于高磷血症的长期管理2829nBACK UP研究流程图研究流程图注册登记注册登记分组分组维持维持/随机化随机化满足评估的患者（n=258）排除（n=28）l不符合入选标准（n=4）l拒绝参加（n=3）l不能耐受不良反应（n=14）l肾移植（n=2）l研究者判定不依从研究方案者（n=3）l转到其他透析中心（n=1）l严重违背研究方案（n=1）排除（n=1）严重不良反应：脑梗塞（n=1）随机化（n=230）碳酸镧（n=115）安慰剂（n=115）排除（n=1）严重不良反应：腹膜透析引发腹膜炎（n=1）随机化后失去联系并由研究者判定不适宜继续试验（n=1）分析（n=114）分析（n=113）终点终点图图1 研究流程图研究流程图维持期末患者其他实验室参数变化情况31第第56天至基线的变化天至基线的变化碳酸镧碳酸镧安慰剂安慰剂P值值均值均值(95% CI)(碳酸镧碳酸镧—安慰剂安慰剂)血钙(mmol/L)患者数(退出数)108(7)110(5)平均差(SD)0.02(0.32)-0.02(0.19)0.0350.04(-0.03, 0.11)钙磷乘积变化(mg2/dL2)患者数(退出数)108(6)109(4)平均差(SD)4.02(15.02)17.46(17.97)＜0.001-13.44(-17.87, -9.00)iPTH(pg/ml)患者数(退出数)109(5)110(3)平均差(SD)19.60(182.81)53.63(136.88)0.017-34.03(-77.02, 8.96)ü两组患者血钙水平无显著差异。

ü研究结束时，两组患者钙磷乘积波动存在显著差异ü维持期末两组患者平均iPTH水平差异不大，但与基线值相比，两组iPTH水平有显著差异Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.医生患者最易接受福斯利诺®（碳酸镧）治疗32药物偏好百分比(%)***与以往磷结合剂相比，与以往磷结合剂相比，P＜＜0.0001患者（n=1774）医生（n=1816）多中心、开放式、IV期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷血症患者，入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估患者在换用碳酸镧后对血磷的控制及患者和医生对碳酸镧的用药偏好与与以往磷以往磷结合相比结合相比，，83%的医生和的医生和73%的患者更偏好福斯利诺的患者更偏好福斯利诺®治疗治疗Vemuri N et al. BMC Nephrol. 2011;49:1-8.在体外，碳酸镧在整个pH值范围与磷有高的亲和力，包括胃的酸性环境1镧和磷结合的PH值范围宽磷结合力（%）磷结合力（%）磷结合力（%）碳酸镧碳酸钙氢氧化铝醋酸钙碳酸镧碳酸钙氢氧化铝醋酸钙碳酸镧碳酸钙氢氧化铝醋酸钙磷结合力（%）1.Autissier V et al. J Pharm Sci 2007;96:2818-27.2.Damment SJP et al.  J Am Soc Nephrol 2003;14:204A, Abstract F-P0654.动物试验中磷结合力的研究数据与其他磷结合剂相比，碳酸镧的磷结合力最强在切除了5/6肾脏的大鼠模型中，使用碳酸镧和其他治疗方法（所有磷结合剂都按照1000mg盐/kg/天口服）后尿磷减少量对比。

 Damment SJ, et al. Clin Nephrol. 2005;63(2):127-137.碳酸镧和盐酸司维拉姆体外的磷结合力比较 —镧在胃内的pH值（pH=3）和小肠内的pH值（pH=5-7）环境时，对磷的结合力分别是盐酸司维拉姆的200倍和4倍 福斯利诺®延缓动脉钙化进展3618个月主动脉钙化平均程度(HU)*1003005007009001100基线碳酸钙碳酸镧(P＜0.001)福斯利诺®较碳酸钙显著延缓主动脉钙化进展随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.37碳酸镧降低碳酸镧降低CKD患者患者FGF-23浓度浓度50500FGF-23浓度(RU/mL)FGF-23基线浓度碳酸镧治疗后FGF-23浓度每位患者碳酸镧治疗前后FGF-23浓度变化情况(相对基线平均下降21.8%，P=0.025)CKD3期N=18T=4周LC 2250mg/dGonzalez-Parra E et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2567-2571.骨活检证实—碳酸镧治疗1年有改善骨转化的作用Adapted from D’Haese PC et al. Kidney Int. 2003;63(suppl 85):S73-S78.碳酸钙碳酸钙碳酸镧碳酸镧n = 30基线基线正常正常无动力型无动力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相关型相关型骨软化型骨软化型1年后年后n = 33基线基线1年后年后正常正常无动力型无动力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相关型相关型骨软化型骨软化型正常正常无动力型无动力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相关型相关型骨软化型骨软化型正常正常无动力型无动力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相关型相关型骨软化型骨软化型。