制药工程化学制药方向的药物合成实验总结.doc

一、目的要求1.熟悉溴化、Delｅｐｉnｅ反应、乙酰化、羟甲基化、Meｅrwein-Ponndorf－Veｒｌｅｙ羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理2．　掌握各步反应的基本操作和终点的控制 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学.4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理,熟悉操作过程5． 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法二、实验原理氯霉素的化学名为1R,2－（—）-1—对硝基苯基-２-二氯乙酰胺基-１，３-丙二醇,（1R,2R）-(－）-p－nｉtropHｅnyl－2-diｃｈloroacetamiｄo—１,3-prｏｐａｎedioｌ氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体化学结构式为：上面四个异构体中仅1R，２Ｒ（—）〔或D（—）苏阿糖型〕有抗菌活性,为临床使用的氯霉素氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦mp．149～1５3℃易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水比旋度〔α〕25-25.５°(乙酸乙酯）；〔α〕D25+185°~21５°（无水乙醇)合成路线如下：三、实验方法(一）对硝基α—溴代苯乙酮的制备在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 25０ ｍＬ四颈瓶中，加入对硝基苯乙酮10　g，氯苯75 mL，于25～2８℃搅拌使溶解。

从滴液漏斗中滴加溴９.7 ｇ .首先滴加溴2~3滴,反应液即呈棕红色,10 ｍiｎ内褪成橙色表示反应开始;继续滴加剩余的溴，约1~1.5 h加完，继续搅拌15 h，反应温度保持在２5~28℃.反应完毕，水泵减压抽去溴化氢约30 mｉｎ，得对硝基α-溴代苯乙酮氯苯溶液，备用注释:1.　制备氯霉素的二、实验原理除以对硝基苯乙酮为原料的二、实验原理(对酮法）外，还有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、溴苯乙烯法以及苯丝氨酸法等2．　冷凝管口上端装有气体吸收装置,吸收反应中生成的溴化氢 所用仪器应干燥,试剂均需无水.少量水分将使反应诱导期延长，较多水分甚至导致反应不能进行.４　若滴加溴后较长时间不反应，可适当提高温度,但不能超过５０℃，当反应开始后要立即降低到规定温度.5. 滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反应温度过高，不仅使溴积聚易逸出,而且还导致二溴化合物的生成6.　溴化氢应尽可能除去,以免下步消耗六亚甲基四胺思考题：1 溴化反应开始时有一段诱导期，使用溴化反应机理说明原因？操作上如何缩短诱导期？2　本溴化反应不能遇铁,铁的存在对反应有何影响？(二)对硝基α-溴化苯乙酮六亚甲基四胺盐的制备在装有搅拌器、温度计的 250 ｍL三颈瓶中，依次加入上步制备好的对硝基α-溴代苯乙酮和氯苯２0 mL，冷却至15℃以下，在搅拌下加入六亚甲基四胺（乌洛托品)粉末８.5 g,温度控制在28℃以下，加毕，加热至3５～36℃,保温反应1 h，测定终点.如反应已到终点,继续在35~３6℃反应２0 mｉn，即得对硝基α—溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐（简称成盐物),然后冷至16～１8℃，备用。

注释：１． 此反应需无水条件,所用仪器及原料需经干燥,若有水分带入,易导致产物分解，生成胶状物２． 反应终点测定:取反应液少许，过滤,取滤液１ ｍＬ,加入等量4％ 六亚甲基四胺氯仿溶液，温热片刻，如不呈混浊，表示反应已经完全3. 对硝基α—溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐在空气中及干燥时极易分解，因此制成的复盐应立即进行下步反应,不宜超过1２ h 复盐成品:mp１１8~120℃（分解）.思考题：1 对硝基－α—溴代苯乙酮与六亚甲基四胺生成的复盐性质如何?2．　成盐反应终点如何控制?根据是什么?(三）对硝基—α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备在上步制备的成盐物氯苯溶液中加入精制食盐３ g，浓盐酸１7.2 mL，冷至6～12℃，搅拌3～5 min,使成盐物呈颗粒状，待氯苯溶液澄清分层，分出氯苯立即加入乙醇377　mL,搅拌,加热,0５　h后升温到32～3５℃,保温反应5 ｈ冷至5℃以下,过滤,滤饼转移到烧杯中加水１9 mＬ，在32～36℃搅拌30 mｉｎ,再冷至—2℃，过滤，用预冷到2～3℃的6 ｍＬ乙醇洗涤,抽干，得对硝基—α-氨基苯乙酮盐酸盐（简称水解物）,mp２5０℃（分解)，备用.注释：1． 对硝基—α—溴代苯乙酮与六亚甲基四胺（乌洛托品）反应生成季铵盐，然后在酸性条件下水解成对硝基-α－氨基苯乙酮盐酸盐。

该反应称Dｅlepine反应.加入精盐在于减小对硝基－α—氨基苯乙酮盐酸盐的溶解度3.　成盐物水解要保持足够的酸度,所以与盐酸的摩尔比应在3以上用量不仅导致生成醛等副反应（Ｓｏmmｏlｅｔ反应），而且对硝基-α-氨基苯乙酮游离碱本身亦不稳定，可发生双分子缩合，然后在空气中氧化成紫红色吡嗪化合物此外，为保持水解液有足够酸度,应先加盐酸后加乙醇，以免生成醛等副反应4.　温度过高也易发生副反应，增加醛等副产物的生成思考题：１. 本实验中Dｅｌepinｅ反应水解时为什么一定要先加盐酸后加乙醇,如果次序颠倒，结果会怎样？2 对硝基—α—氨基苯乙酮盐酸盐是强酸弱碱生成的盐，反应需保持足够的酸度,如果酸度不足对反应有何影响? （四) 对硝基－α—乙酰胺基苯乙酮的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的 ２5０　ｍL四颈瓶中,放入上步制得的水解物及水20　mL，搅拌均匀后冷至０~5℃在搅拌下加入醋酐９ mL.另取4０％ 的醋酸钠溶液２9　ｍL,用滴液漏斗在３0　ｍin内滴入反应液中，滴加时反应温度不超过1５℃滴毕，升温到１４~１5℃，搅拌１ h(反应液始终保持在pH 3.5~45）,再补加醋酐1mL,搅拌10 ｍｉｎ，测定终点。

如反应已完全,立即过滤，滤饼用冰水搅成糊状,过滤，用饱和碳酸氢钠溶液中和至ｐH　7２～7.5,抽滤，再用冰水洗至中性，抽干，得淡黄色结晶(简称乙酰化物），mp１６1~163℃注释：1．　该反应需在酸性条件下(pH 35～4．５)进行,因此必须先加醋酐,后加醋酸钠溶液，次序不能颠倒 反应终点测定：取反应液少许,加入ＮaHCO３中和至碱性，于40～45℃温热30 min,不应呈红色若反应未达终点，可补加适量的醋酐和醋酸钠继续酰化乙酰化物遇光易变红色，应避光保存思考题：1 乙酰化反应为什么要先加醋酐后加醋酸钠溶液，次序不能颠倒 ？2.　乙酰化反应终点怎样控制,根据是什么？（五） 对硝基-α－乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的制备在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的250 mＬ三颈瓶中,投入乙酰化物及乙醇15 mＬ，甲醛4.3 mL，搅拌均匀后用少量NａHCO３饱和溶液调pH 7．2～７．5搅拌下缓慢升温,大约40 ｍiｎ达到３2～35℃，再继续升温至３6～37℃，直到反应完全迅速冷却至０℃,过滤，用25 mL冰水分次洗涤，抽滤,干燥得对硝基-α—乙酰胺基－β-羟基苯丙酮（简称缩合物），mｐ166~167℃。

注释：1　本反应碱性催化的ｐＨ值不宜太高，pH　７.2~7．５较适宜pＨ过低反应不易进行,pＨ大于7.8时有可能与两分子甲醛形成双缩合物.甲醛的用量对反应也有一定影响，如甲醛过量太多,亦有利于双缩合物的形成;用量过少,可导致一分子甲醛与两分子乙酰化物缩合.为了减少上述副反应，甲醛用量控制在过量40％左右(摩尔比约为1 ：1．４)为宜２. 反应温度过高也有双缩合物生成，甚至导致产物脱水形成烯烃3. 反应终点测定：用玻棒蘸取少许反应液于载玻片上，加水1滴稀释后置显微镜下观察，如仅有羟甲基化合物的方晶而找不到乙酰化物的针晶，即为反应终点（约需3 h）思考题：１. 影响羟甲基化反应的因素有那些？如何控制？2. 羟甲基化反应为何选用ＮaＨCO3作为碱催化剂?能否用NaＯH,为什么?3. 羟甲基化反应终点如何控制？（六）异丙醇铝的制备在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中依次投入剪碎的铝片２.７　g，无水异丙醇63　ｍＬ和无水三氯化铝0.3 g在油浴上回流加热至铝片全部溶解，冷却到室温，备用注释：1． 所用仪器、试剂均应干燥无水2．　回流开始要密切注意反应情况，如反应太剧烈,需撤去油浴，必要时采取适当降温措施.3． 如果无水异丙醇、无水三氯化铝质量好，铝片剪得较细，反应很快进行,约需１－２ ｈ,即可完成.（七) 　DL-苏阿糖型—1—对硝基苯基-2—氨基—1，3-丙二醇的制备在上步制备异丙醇铝的三颈瓶中加入无水三氯化铝1.３5 ｇ，加热到44~4６℃,搅拌3０ miｎ。

降温到３0℃，加入缩合物１０ ｇ然后缓慢加热,约30 ｍin内升温到５8~60℃，继续反应4　h冷却到10℃以下,滴加浓盐酸7０ mL滴毕，加热到70～7５℃，水解2 ｈ（最后０.5 h加入活性炭脱色)，趁热过滤,滤液冷至5℃以下，放置１ h过滤析出的固体，用少量2０% 盐酸(预冷至５℃以下）8　mL洗涤然后将固体溶于12 mL水中,加热到45℃,滴加15％ NaＯH溶液到pＨ 6.5~7．6过滤，滤液再用1５%　NaOH调节到pＨ ８４～9.3,冷却至5℃以下,放置1 h抽滤，用少量冰水洗涤,干燥，得DL－苏阿糖型－1-对硝基苯基－２—氨基-1,3—丙二醇（DL－氨基物），mp.143~14５℃注释：１.　滴加浓盐酸时温度迅速上升,注意控制温度不超过50℃滴加浓盐酸促使乙酰化物水解,脱乙酰基，生成DL—氨基物盐酸盐，反应液中盐酸浓度大致在2０％以上，此时ＡＬ(OＨ)3形成了可溶性的AlＣl3-HCl复合物,而ＤＬ-氨基物盐酸盐在５0℃以下溶解度小，过滤除去铝盐2. 用２０％ 盐酸洗涤的目的是除去附着在沉淀上的铝盐.3. 用15% ＮａOＨ溶液调节反应液到pH 6.5~76，可以使残留的铝盐转变成AＬ（OＨ）3絮状沉淀过滤除去.4.　还原后所得产物除DL-苏阿糖型异构体外，尚有少量DL－赤藓糖型异构体存在.由于后者的碱性较前者强,且含量少,在ｐH 8。

4~93时，DＬ－苏阿糖型异构体游离析出,而DＬ—赤藓糖型异构体仍留在母液中而分离思考题：1 制备异丙醇铝的关键有哪些?2. Mｅerwein－Ponndoｒf-Verlｅy还原反应中加入少量AlCl3有何用？3.　试解释异丙醇铝—异丙醇还原ＤL-对硝基-α-乙酰胺基—β-羟基苯丙酮主要生成ＤL—苏阿糖型氨基物的理由.4. 还原产物1-对硝基苯基—2—乙酰氨基－１，3－丙二醇水解脱乙酰基,为什么用HCl而不用NaＯH水解?水解后产物为什么用20　％盐酸洗涤？5　“氨基醇"盐酸盐碱化时为什么要二次碱化?（八) D —（-）-1—对硝基苯基—α－氨基—1，3-丙二醇的制备１.　拆分 在装有搅拌器、温度计的2５0　mL三颈瓶中投入ＤL—氨基物５3 g,L-氨基物2．1　g，ＤL－氨基物盐酸盐１6．5　g和蒸馏水７８ ｍＬ搅拌，水浴加热,保持温度在61～６3℃反应约20 ｍin，使固体全部溶解然后缓慢自然冷却至４5℃,开始析出结晶再在70 ｍｉｎ内缓慢冷却至２9～30℃，迅速抽滤,用热蒸馏水3 mL(70℃)洗涤，抽干，干燥，得微黄色结晶(粗L-氨基物），mp.157~１59℃滤液中再加入DL-氨基物4.2 g，按上法重复操作，得粗Ｄ-氨基物。

2 精制在100 ｍL烧杯中加入D－或L—氨基物4．5 g，1　mol ／ L稀盐酸25 mＬ加热到30～35℃使溶解，加活性炭脱色，趁热过滤滤液用15％ NaOH溶液调至pH 93，析出结晶.再在30～3５℃保温1０　ｍin，抽滤，用蒸馏水洗至中性,抽干,干燥，得白色结晶，mp160~1６2℃.3. 旋光测定取本品。