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手药物ChiralDrugs￿￿￿￿Still￿waters￿run￿deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深￿￿￿￿Where￿there￿is￿life,￿there￿is￿hope有生命必有希望有生命必有希望参考书参考书•曾苏主编，《手性药物与手性药理学》，浙曾苏主编，《手性药物与手性药理学》，浙江大学出版社，江大学出版社，2002年出版年出版•郭宗儒编著，《药物化学总论》第郭宗儒编著，《药物化学总论》第2版，中版，中国医药科技出版社，国医药科技出版社，2003年出版年出版•Camille Georges Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2th ed. Elsevier, 2003. 卡米尔卡米尔··乔治乔治··微尔穆特主编，迟玉明主译，微尔穆特主编，迟玉明主译，《创新药物化学》，广东世界图书出版公司，《创新药物化学》，广东世界图书出版公司，20052005年出版年出版本章内容本章内容1.手性药物的研究意义手性药物的研究意义2.手性药物的一般概念手性药物的一般概念3.手性药物的药代动力学手性药物的药代动力学4.手性药物的药效学手性药物的药效学5.手性药物的毒理学手性药物的毒理学6.实际考虑因素实际考虑因素1. 手性药物的研究意义－手性药物的研究意义－1临床药物临床药物1850种种天然和半天然和半合成药物合成药物523种种化学合成化学合成药物药物1327种种非手性非手性6种种手性手性517种种非手性非手性799种种手性手性528种种以单个对映体以单个对映体给药给药509种种以外消旋体以外消旋体给药给药8种种以单个对映体以单个对映体给药给药61种种以外消旋体以外消旋体给药给药467种种1. 手性药物的研究意义－手性药物的研究意义－2•在分子水平上，生物系统是由生物大分子组在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。

成的手性环境•手性药物对映体进入生物体内，将被手性环手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配对映体在境作为不同的分子加以识别匹配对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性立体选择性•各国药政部门规定在申报具手性的新药时，各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料如果两对映体并存对药物的物动力学资料如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物体，否则必须应用单一的手性化合物1. 手性药物的研究意义－手性药物的研究意义－3•我国药品管理法也已经明确规定，对手性药我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市只停留在消旋体药物的研究与开发水上市只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。

平上，已不符合国际与国内药品法规的要求•近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能上使供应单一手性药物成为可能手性药物带来的市场效益及增长的需求手性药物带来的市场效益及增长的需求年度手性药物销售比上年增长2000年1320亿美元13%1999年11701997年91021%1993年35622%1990年1801997年年 全世界全世界100个热销药物（个热销药物（852 亿美元）中，亿美元）中， 50个是单一对映体（手性药物，个是单一对映体（手性药物，428 亿美元）亿美元）1993年年 97个热销药物中，手性药物仅占个热销药物中，手性药物仅占20%2. 手性药物的一般概念手性药物的一般概念2.1 药物的手性药物的手性2.2 手性药物的表示方法手性药物的表示方法2.3 手性药物作用的立体选择性手性药物作用的立体选择性2.1 药物的手性：立体化学术语－药物的手性：立体化学术语－1•分子中的结构基团在空间三维排列不同的化分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为合物称为立体异构体立体异构体。

•在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为构体称为对映体（对映体（enantiomer））这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有化合物就像人的左右手一样，称为具有手性手性（（chirality））即 “手性手性” 用来表征有旋用来表征有旋光性的分子三维结构特征光性的分子三维结构特征•当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子手性分子2.1 药物的手性：立体化学术语－药物的手性：立体化学术语－2•分子的手性是由于分子中含有分子的手性是由于分子中含有手性中心（手性中心（chiral center））、、手性轴（手性轴（chiral axis））或或手性面（手性面（chiral plane））所致•当药物分子中四面体碳原子上连接有当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心•分子中若含有分子中若含有n个手性中心，理论上将产生个手性中心，理论上将产生2n个立个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有其中有2n-1对对映体。

在对映体之间，相应的手性对对映体在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反那些不是对映体的立体异构原子的绝对构型相反那些不是对映体的立体异构体称为体称为非对映体（非对映体（diastereomer, diastereoisomer ））2.1 药物的手性：立体化学术语－药物的手性：立体化学术语－3•含有手性特征的药物称作含有手性特征的药物称作手性药物手性药物•对映体在对称的环境中，物理化学性质完全对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异结合位点不同，导致生物活性的差异•非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同所以物理化学和生物学性质均不相同2.1 药物的手性：立体化学术语－药物的手性：立体化学术语－4•对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。

因此，对而方向相反之外，其他理化性质相同因此，对映体又称为映体又称为光学异构体光学异构体非对映体则包括了几何非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体•最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的原子构成的手性物质也会有两种不同的R和和S构型，构型，形成对映体或非对映异构体形成对映体或非对映异构体•其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素胺和取代联苯具有不稳定的手性因素药物的手性因素－药物的手性因素－1手性四面体手性四面体手性碳手性碳手性硫手性硫手性叔胺手性叔胺药物的手性因素－药物的手性因素－2取代丙二烯取代丙二烯类手性轴类手性轴环芳香类环芳香类手性平面手性平面取代联苯手性轴取代联苯手性轴杀虫剂棉酚（杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体）及其对映体因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。

性轴，有左、右旋对映体药物的手性因素－药物的手性因素－3•螺旋手性（螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起叠在一起非平面性环非平面性环状化合物可以认状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体为是螺旋的一部分，因而产生对映体1,4-Benzodiazepines P－螺旋－螺旋 M－螺旋－螺旋 由于由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，扭角的方向不同，为正角和负角，分别用分别用P（（plus）和）和M（（minus）表示虽为手性分）表示虽为手性分子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可以互相转化，故不表现光学活性以互相转化，故不表现光学活性2.2 手性药物的表示方法－手性药物的表示方法－1•左旋体和右旋体左旋体和右旋体•能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为对映体称为右旋体（右旋体（dextrotatory）），在，在药名前用药名前用d-或或(+)-表示；反之，称为表示；反之，称为左旋左旋体（体（levorotatory）），在药名前加，在药名前加l-或或(-)-表示。

表示外消旋体（外消旋体（racemate））则是由则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用在其药名前用dl-或或( )-表示这种表示表示这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息排列或绝对构型的信息2.2 手性药物的表示方法－手性药物的表示方法－2•D和和L系统系统•以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型化学构型•标准参照物有糖类如标准参照物有糖类如D-甘油醛甘油醛，氨基酸如，氨基酸如L-丝丝氨酸氨酸•在在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中投影，在所得投影式中X在右边者称为在右边者称为D型，如型，如D-(+)-甘油醛；甘油醛；X在左边者称为在左边者称为L型，如型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。

甘油醛2.2 手性药物的表示方法－手性药物的表示方法－2•D和和L系统系统•由于由于D/L构型表示法与表示旋光方向的构型表示法与表示旋光方向的d和和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名限于糖和氨基酸的立体化学命名2.2 手性药物的表示方法－手性药物的表示方法－3•R和和S系统系统•将手性中心的取代基按原子序数依次排列，将手性中心的取代基按原子序数依次排列，a>b>c>d，把，把d作为手性碳原子的顶端，作为手性碳原子的顶端，a、、b、、c为四面体底部的为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为为R型，若为逆时针方向排列者，称为型，若为逆时针方向排列者，称为S型Determination of absolute configuration•X-ray diffraction (XRD)•Vibrational circular dichroism (VCD)•Other methodsDetermination of enantiomeric purity•Polarimetry•Nuclear magnetic resonance (NMR)•Direct enantioselective chromatography/electrophoresis•Indirect enantioselective chromatography/electrophoresis2.3 手性药物作用的立体选择性手性药物作用的立体选择性•优对映体（优对映体（eutomer, Eu））：一对对映体中与受体：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。

有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体•劣对映体（劣对映体（distomer, Dis））：一对对映体中与受：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体•优劣比（优劣比（eudismic ratio, ER））：优对映体活性与：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度优劣比值越大，立体特异性越高特异性的量度优劣比值越大，立体特异性越高•优劣指数（优劣指数（eudismic index, EI））：优劣比值的对：优劣比值的对数，即数，即logER对映体优劣指数的差异对映体优劣指数的差异经验总结经验总结•比较优映体与外消旋体的活性，四种情况：比较优映体与外消旋体的活性，四种情况：•活性比活性比 > 2（（Eu  Rac > 2），劣映体为优映体的），劣映体为优映体的竞争性拮抗剂，较少见竞争性拮抗剂，较少见•活性比＝活性比＝2 （（Eu  Rac = 2）） ，只有优映体起作，只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物呈现立体用而劣映体不发挥作用，手性化合物呈现立体选择性选择性•活性比活性比 < 2 （（Eu  Rac < 2）） ，两种异构体都是，两种异构体都是有效的，劣映体增强优映体的作用，表明受体有效的，劣映体增强优映体的作用，表明受体选择性较低选择性较低•活性比活性比 = 1 （（Eu  Rac = 1），两种异构体是等），两种异构体是等效的，无立体选择性效的，无立体选择性手性药物的三点作用模式手性药物的三点作用模式•药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。

结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越点上结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空间呈手性排布对应的药物分子的药效团它们在空间呈手性排布对应的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型较应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点对映体可能只有两个作用点对映体与生物大分子的三点作用模式对映体与生物大分子的三点作用模式手性分子的手性分子的a、、b、、c三个三个基团与受体分子的活性作基团与受体分子的活性作用点用点 、、 、、  结合，是高结合，是高活性对映体（优映体）活性对映体（优映体）手性分子的手性分子的a、、b、、c三个基三个基团中只有团中只有a和和b与受体分子的与受体分子的活性作用点活性作用点 和和 结合，是低结合，是低活性对映体（劣映体）活性对映体（劣映体）Pfeiffer规则规则•是对手性药物作用的经验性总结是对手性药物作用的经验性总结•对映异构体之间的生物活性存在着差异；对映异构体之间的生物活性存在着差异；不同的对映体之间活性的差异是不同的；不同的对映体之间活性的差异是不同的；当手性药物的有效剂量越低，即药效强度当手性药物的有效剂量越低，即药效强度越高时，则对映体之间的药理作用的差别越高时，则对映体之间的药理作用的差别越大。

越大3. 手性药物的药代动力学手性药物的药代动力学3.1 手性药物的吸收手性药物的吸收3.2 手性药物的分布手性药物的分布3.3 手性药物的代谢作用手性药物的代谢作用3.4 手性药物的排泄手性药物的排泄•药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用生物大分子多为酶等与药物分子的相互作用生物大分子多为手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的区别3.1 手性药物的吸收手性药物的吸收•药物可经药物可经被动扩散被动扩散和和主动转运主动转运而被机体吸收而被机体吸收•大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜而吸收，穿越细胞膜的速率与药物分子的大而吸收，穿越细胞膜的速率与药物分子的大小、分配系数和小、分配系数和pKa相关。

手性药物的一对相关手性药物的一对对映体的分配系数和对映体的分配系数和pKa值相同，因而经被值相同，因而经被动扩散吸收的速率和数量是相同的动扩散吸收的速率和数量是相同的•主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内的，运载蛋白对一对对映体的分子识别胞内的，运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不同的，所以吸收的速率和吸和结合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同收量不同甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收）的吸收•MTX是极性分子，被动扩散吸收量较少是极性分子，被动扩散吸收量较少•L-MTX含天然含天然Glu，能够被特异蛋白结合，经，能够被特异蛋白结合，经主动转运，在低浓度下胃肠道也会吸收主动转运，在低浓度下胃肠道也会吸收•D-MTX只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收左旋多巴（左旋多巴（Levodopa, L-Dopa））•口服后通过氨基酸泵主动转运过程，迅速口服后通过氨基酸泵主动转运过程，迅速由肠道吸收由肠道吸收•通过被动扩散缓慢吸收，但也可以吸收完通过被动扩散缓慢吸收，但也可以吸收完全•l-Dopa通过肠内壁的速度比通过肠内壁的速度比d-Dopa要迅速要迅速得多。

得多美法仑（美法仑（Melphalan））•美法仑的美法仑的L-Phe可经主动转运吸收，而可经主动转运吸收，而D型不能被型不能被主动转运，所以美法仑的口服生物利用度高于消主动转运，所以美法仑的口服生物利用度高于消旋的苯丙氨酸氮芥－溶肉瘤素（旋的苯丙氨酸氮芥－溶肉瘤素（Sarcolysin）手性赋形剂助吸收手性赋形剂助吸收•制剂中含有手性赋形剂可有助于对制剂中含有手性赋形剂可有助于对消旋药物的某一种光学异构体的吸消旋药物的某一种光学异构体的吸收，成为优异构体收，成为优异构体•纤维素、环糊精和多糖可与消旋药纤维素、环糊精和多糖可与消旋药物中一个异构体发生分子间相互作物中一个异构体发生分子间相互作用，会易于溶出，表现出一定的选用，会易于溶出，表现出一定的选择性3.2 手性药物的分布手性药物的分布•血浆蛋白的结合作用血浆蛋白的结合作用•组织结合作用组织结合作用血浆蛋白的结合作用－血浆蛋白的结合作用－1•大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管合与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁，药物在血浆中只有呈游离状态才能移离血壁，药物在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到组织中去。

管分布到组织中去•在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡，在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡，但若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合但若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合能力不同，则结合态与游离态浓度的比例不同，能力不同，则结合态与游离态浓度的比例不同，导致组织中的分布和作用部位的浓度有差异导致组织中的分布和作用部位的浓度有差异血浆蛋白的结合作用－血浆蛋白的结合作用－2•药物分子的血浆蛋白结合具有种属依赖的立体药物分子的血浆蛋白结合具有种属依赖的立体选择性•血浆主要结合蛋白为血浆主要结合蛋白为白蛋白白蛋白和和 1酸性糖蛋白酸性糖蛋白前者主要与酸性药物结合，而后者主要与碱性前者主要与酸性药物结合，而后者主要与碱性药物结合药物结合•将血清蛋白固化键合成为色谱柱，不仅便于研将血清蛋白固化键合成为色谱柱，不仅便于研究，还可用于分离立体异构体究，还可用于分离立体异构体白蛋白结合白蛋白结合•人血清白蛋白有两个主要结合部位：人血清白蛋白有两个主要结合部位：华法林部位华法林部位（（I）和）和地西泮与吲哚部位地西泮与吲哚部位（（II）•抗凝药华法林（抗凝药华法林（Warfarin）的）的S-(-)-对映体的体对映体的体外抗凝活性，为其外抗凝活性，为其R-(+)-对映体的对映体的6～～8倍，但体倍，但体内抗凝活性仅为内抗凝活性仅为2～～5倍，这是由于倍，这是由于S-(-)-对映体对映体蛋白结合率较蛋白结合率较R-(+)-对映体对映体高。

高苯丙香豆素（苯丙香豆素（Phenprocoumon））•优映体是优映体是S-(-)-对映体（对映体（ER=2））•经经13种哺乳动物血浆研究，有种哺乳动物血浆研究，有6种包括人的种包括人的血浆蛋白结合是血浆蛋白结合是R-(+)- > S-(-)-，有，有4种是种是S-(-)- > R-(+)-，有，有3种无立体选择性种无立体选择性苯二氮卓类苯二氮卓类•苯二氮卓类的结合显示出苯二氮卓类的结合显示出S-立体化学优先立体化学优先•S-奥沙西泮琥珀酸酯（奥沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepam succinate）比）比其对映体的结合能力强其对映体的结合能力强40倍•采用白蛋白－凝胶柱可分离采用白蛋白－凝胶柱可分离S-托非索泮（托非索泮（S-Tofisopam）的）的P和和M构象，但构象，但R-对映体的两种构对映体的两种构象无法分离象无法分离色氨酸（色氨酸（Tryptophan））•色氨酸和其他吲哚类也在苯二氮卓部位发生色氨酸和其他吲哚类也在苯二氮卓部位发生结合反应，结合反应，L-色氨酸与人和牛血清白蛋白的色氨酸与人和牛血清白蛋白的结合要比结合要比D-色氨酸大色氨酸大100倍 1酸性糖蛋白结合酸性糖蛋白结合• 1酸性糖蛋白酸性糖蛋白的血清含量只有白蛋白的的血清含量只有白蛋白的3％，％，作用较小。

但在疾病状态，其含量显著增加，作用较小但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合的药物具有重要意义这对与之显著性结合的药物具有重要意义•与与 1酸性糖蛋白结合的药物种类较多，并能酸性糖蛋白结合的药物种类较多，并能呈现立体选择性呈现立体选择性•有些药物可同时与血清白蛋白和有些药物可同时与血清白蛋白和 1酸性糖蛋酸性糖蛋白发生程度不同的结合白发生程度不同的结合S-普萘洛尔（普萘洛尔（ S- Propranolol））•(S)-普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体• 1酸性糖蛋白对酸性糖蛋白对(R)-普萘洛尔的结合普萘洛尔的结合< (S)-异构体异构体•血清白蛋白对血清白蛋白对(R)-普萘洛尔的结合普萘洛尔的结合> (S)-异构体异构体• 1酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白•中国人与高加索人血浆中国人与高加索人血浆 1酸性糖蛋白水平低于世酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高血浆蛋白的结合作用血浆蛋白的结合作用•血浆结合也会影响药物的代谢转化。

只有游血浆结合也会影响药物的代谢转化只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被代谢清除的速率和概率较低代谢清除的速率和概率较低•血浆结合还会影响肾脏清除作用肾小球的血浆结合还会影响肾脏清除作用肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比对映体与血浆蛋白的结合程度浓度成正比对映体与血浆蛋白的结合程度不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别，因而产生的肾清除有立体选择性差别，因而产生的肾清除有立体选择性组织结合作用组织结合作用•手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致例如是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致例如S-布洛芬（优映体）分布在关节滑液的浓度高于布洛芬（优映体）分布在关节滑液的浓度高于R型型对映体，是因为在血浆内游离的对映体，是因为在血浆内游离的S-布洛芬浓度较布洛芬浓度较高反之，脂肪细胞却优先摄取高反之，脂肪细胞却优先摄取R-布洛芬。

布洛芬组织结合作用组织结合作用•特定组织对某种对映体具有选择性结合作用例如特定组织对某种对映体具有选择性结合作用例如S-亚叶酸（亚叶酸（Folinic acid ）向癌细胞中的浓集程度）向癌细胞中的浓集程度高于非天然的高于非天然的R-亚叶酸3.3 手性药物的代谢作用手性药物的代谢作用•体内代谢过程有两个功能：一是帮助生成新体内代谢过程有两个功能：一是帮助生成新的细胞构造物质，二是产生化学分子以有助的细胞构造物质，二是产生化学分子以有助于其功能发挥和降解与消除体内废物与毒性于其功能发挥和降解与消除体内废物与毒性物质•细胞色素细胞色素P450（（CYP）是体内主要的药物代）是体内主要的药物代谢酶，具有广泛的底物谢酶，具有广泛的底物•药物代谢酶对药物的生物转化在药物代谢酶对药物的生物转化在I相和相和II相相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）的手性要求，手性中心的转化，和对映体之的手性要求，手性中心的转化，和对映体之间的相互作用等间的相互作用等手性代谢的类型手性代谢的类型1.两个对映体与代谢酶形成非对映体复两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，具有不同的代谢速率，称为合物，具有不同的代谢速率，称为底底物立体选择性物立体选择性。

2.非手性分子代谢生成一个新的手性中非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性产物立体选择性3.手性分子以不同速率代谢生成第二个手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为手性中心，形成非对映体，称为底物底物-产物立体选择性产物立体选择性底物的立体选择性底物的立体选择性1)手性药物的两个对映体分子的原子或基团在空手性药物的两个对映体分子的原子或基团在空间的不同取向，导致酶的活性中心易于识别、间的不同取向，导致酶的活性中心易于识别、匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该异构体的代谢反应速率高，呈优势代谢，与其异构体的代谢反应速率高，呈优势代谢，与其对映体的差异一般为对映体的差异一般为2～～5倍2)若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转化的选择性较低化的选择性较低3)手性药物的代谢位点若未发生在手性中心上，手性药物的代谢位点若未发生在手性中心上，则原有手性中心仍保持不变则原有手性中心仍保持不变底物的立体选择性底物的立体选择性底物的立体选择性底物的立体选择性4)在代谢过程中往往有多个酶系参与同一药物的在代谢过程中往往有多个酶系参与同一药物的生物转化，催化不同的反应，导致立体选择性生物转化，催化不同的反应，导致立体选择性的程度不同。

例如的程度不同例如Propranolol萘环萘环4－羟化－羟化R-(+)-优先优先侧链的氧化脱侧链的氧化脱胺胺R-(+)-优先优先直接葡萄糖醛直接葡萄糖醛酸化酸化S-(-)-优优先先底物的立体选择性底物的立体选择性5)对映体的代谢可能有不同方式，例如抗癫痫药对映体的代谢可能有不同方式，例如抗癫痫药美芬妥因（美芬妥因（Mephenytoin）的）的R和和S构型生成不构型生成不同的立体选择性代谢产物，这是由细胞色素同的立体选择性代谢产物，这是由细胞色素P450的多态性所致的多态性所致抗凝血药华法林（抗凝血药华法林（Warfarin））产物的立体选择性产物的立体选择性 非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇，生手性代谢物例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇，为为S构型，该酮基为构型，该酮基为前手性中心前手性中心产物的立体选择性产物的立体选择性当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重要意义底物和产物对映体选择性底物和产物对映体选择性手性中心在体内的翻转手性中心在体内的翻转•光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称作手性翻转（称作手性翻转（chiral inversion）。

•手性翻转可使药物活性发生较大变化手性翻转可使药物活性发生较大变化•代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，通常与差向立体异构有关一是存在能可逆通常与差向立体异构有关一是存在能可逆结合的基团，引起结合中间体的差向立体异结合的基团，引起结合中间体的差向立体异构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结果，如氧化与还原，引起差向立体异构化果，如氧化与还原，引起差向立体异构化2-芳基丙酸类非甾体抗炎药芳基丙酸类非甾体抗炎药•S和和R型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很大，大，S型活性强于型活性强于R型型10～～800倍但在体内的活性倍但在体内的活性差异却很小例如差异却很小例如S-布洛芬体外抑制环氧合酶作布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于用强于R型型160倍，但在体内只相差倍，但在体内只相差1.4倍•在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的R构型转变成构型转变成S构型这就是为什么大多数构型这就是为什么大多数2-芳基丙芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因。

酸类抗炎药均使用消旋物的原因•但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量特但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量特别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应现氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应现已有已有S-(+)-Ibuprofen上市R-布洛芬的手性翻转布洛芬的手性翻转•R-(-)-异构体与辅酶异构体与辅酶A反应，经辅酶反应，经辅酶A合成合成酶催化生成酰化辅酶酶催化生成酰化辅酶A硫酯，再经辅酶硫酯，再经辅酶A消消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶然后被辅酶A水解酶水解，生成水解酶水解，生成R-(-)-和和S-(+)-型各半的代谢产物型各半的代谢产物•S-(+)-异构体不能生成酰化辅酶异构体不能生成酰化辅酶A硫酯，因硫酯，因此手性翻转只限于由此手性翻转只限于由R型转变成型转变成S型的单向型的单向代谢转化代谢转化•非活性的非活性的R-(-)-布洛芬作为活性的布洛芬作为活性的S-(+)-布布洛芬的前药发挥作用洛芬的前药发挥作用相反代谢途径的转化相反代谢途径的转化由醇脱氢酶催化的醇由醇脱氢酶催化的醇-酮转化：酮转化：其他氧化还原转化：其他氧化还原转化：对映体－对映体相互作用对映体－对映体相互作用•手性药物的一对对映体若被同一个酶代谢转化，手性药物的一对对映体若被同一个酶代谢转化，则分别用两个异构体与用消旋体发生的代谢状况则分别用两个异构体与用消旋体发生的代谢状况是不同的，导致药理作用差别。

是不同的，导致药理作用差别•两个异构体竞争酶的活性中心，结合程度的不同造成速两个异构体竞争酶的活性中心，结合程度的不同造成速率不同，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作用率不同，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作用•两个异构体只有一个是竞争性抑制剂，当给以消旋体时，两个异构体只有一个是竞争性抑制剂，当给以消旋体时，只有一个对映体的代谢作用受影响只有一个对映体的代谢作用受影响•一个对映体是酶的底物，另一个是该酶的抑制剂，后者一个对映体是酶的底物，另一个是该酶的抑制剂，后者抑制了前者的代谢转化抑制了前者的代谢转化•这种现象会导致因服用消旋体造成与服用单个对这种现象会导致因服用消旋体造成与服用单个对映体的药代和药效性质的差异映体的药代和药效性质的差异Ic类抗心率失常药普罗帕酮（类抗心率失常药普罗帕酮（Propafenone））•R和和S型异构体阻断钠通道的强度是相同的，但只型异构体阻断钠通道的强度是相同的，但只有有S型有中等强度的阻断型有中等强度的阻断 肾上腺受体的活性肾上腺受体的活性•当口服一定剂量的当口服一定剂量的S-普罗帕酮时，因达不到有效浓普罗帕酮时，因达不到有效浓度，不能产生度，不能产生 阻断作用。

但使用消旋普罗帕酮时，阻断作用但使用消旋普罗帕酮时，却可出现该药理作用却可出现该药理作用•肝微粒体酶肝微粒体酶P4502D6催化催化S-普罗帕普罗帕 酮羟基化代谢反应酮羟基化代谢反应 R-普罗帕酮是普罗帕酮是 该酶的竞争性抑制剂给以消旋体该酶的竞争性抑制剂给以消旋体 后后S型的代谢清除过程明显减慢，型的代谢清除过程明显减慢， 血药浓度提高，大约是给单一血药浓度提高，大约是给单一S-普普 罗帕酮的罗帕酮的2倍对氯苯丙胺（对氯苯丙胺（p-Chloroamphetamine））•S-(+)-体的中枢兴奋作用强于体的中枢兴奋作用强于R-(-)-体体•S-(+)-体对体对R-(-)-体的代谢有体的代谢有9倍的抑制作倍的抑制作用，用， 而而R-(-)-体对体对S-(+)-体的代谢只有体的代谢只有2倍倍的抑制作用的抑制作用•服用消旋体使劣映体的生物利用度加倍服用消旋体使劣映体的生物利用度加倍美沙芬（美沙芬（Methorphan））•左美沙芬具有镇痛活性左美沙芬具有镇痛活性•右美沙芬抑制左美沙芬的代谢，使其镇痛作用增右美沙芬抑制左美沙芬的代谢，使其镇痛作用增强，作用时间延长强，作用时间延长•理论上认为，若劣映体副作用很小或无，且能抑理论上认为，若劣映体副作用很小或无，且能抑制其优映体的代谢与清除，那么这种相互作用被制其优映体的代谢与清除，那么这种相互作用被视为是有益的，临床上可以以消旋体给药。

视为是有益的，临床上可以以消旋体给药3.4 手性药物的排泄手性药物的排泄•手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分泌，具有立体选择性泌，具有立体选择性•肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓度的乘积，因此与手性药物同血浆蛋白结合的选度的乘积，因此与手性药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关择性密切相关 例如例如S-(-)-维拉帕米（维拉帕米（Verapamil）及其代谢产物）及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，肾小球滤过较强，其肾清除作用高于肾小球滤过较强，其肾清除作用高于R-(+)-型异型异构体3.4 手性药物的排泄手性药物的排泄•由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白，它们与手性药物的两个对映体有不同的运蛋白，它们与手性药物的两个对映体有不同的选择性相互作用，所以肾小管的主动分泌与重吸选择性相互作用，所以肾小管的主动分泌与重吸收的净结果具有立体选择性而且，由于转运蛋收的净结果具有立体选择性。

而且，由于转运蛋白有饱和性，消旋药物的两个对映体会竞争蛋白白有饱和性，消旋药物的两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体的排泄性质不同例结合位点，致使两个对映体的排泄性质不同例如，消旋氧氟沙星中，如，消旋氧氟沙星中，R-(+)-型异构体抑制了肾型异构体抑制了肾脏对脏对S-(-)-型的主动分泌，与单纯给型的主动分泌，与单纯给S-氧氟沙星相氧氟沙星相比，降低了肾脏的消除率比，降低了肾脏的消除率4. 手性药物的药效学及毒理学手性药物的药效学及毒理学•对映体有相同的药理活性对映体有相同的药理活性•对映体活性类型相同但强度不同对映体活性类型相同但强度不同•只有一个对映体有药理活性只有一个对映体有药理活性•对映体有不同或相反的药理活性对映体有不同或相反的药理活性对映体有相同的药理活性对映体有相同的药理活性•有些手性药物的两个对映体的药理作用有些手性药物的两个对映体的药理作用和强度，以及与消旋体之间没有明显差和强度，以及与消旋体之间没有明显差别，那么从科学的观点和经济的考虑，别，那么从科学的观点和经济的考虑，无需开发成单一的立体异构体药物无需开发成单一的立体异构体药物抗心率失常药氟卡尼（抗心率失常药氟卡尼（Flecainide））•R和和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区别，综合评价两者分不出优劣，同时也与消旋体别，综合评价两者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消旋的氟卡尼。

差不多，所以临床使用消旋的氟卡尼对映体活性类型相同但强度不同对映体活性类型相同但强度不同•S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是的活性是R-(+)-型的型的9.3倍，是消旋体的倍，是消旋体的1.3倍对各种细菌的倍对各种细菌的抑菌活性抑菌活性S型强于型强于R型型8～～128倍左氟沙星已经取倍左氟沙星已经取代了市场上使用的消旋氧氟沙星代了市场上使用的消旋氧氟沙星对映体活性类型相同但强度不同对映体活性类型相同但强度不同•S-(+)-萘普生（萘普生（Naproxen）的抗炎和解热镇痛活）的抗炎和解热镇痛活性约为性约为R-(-)-体的体的10～～20倍，因此，临床用其倍，因此，临床用其S-(+)-对映体只有一个对映体有药理活性只有一个对映体有药理活性•手性药物中最常见的现象是只有一个异手性药物中最常见的现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药物与生物靶点作用没有活性，表现出药物与生物靶点作用的立体选择性的立体选择性肾上腺素能药物肾上腺素能药物•拟肾上腺素药物，拟肾上腺素药物，R构型构型•抗肾上腺素药物，抗肾上腺素药物，S构型构型二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂•3,5-二羧酸酯基的不同，构成了分子的不对称轴，二羧酸酯基的不同，构成了分子的不对称轴，形成对映体，形成对映体，S型为活性体。

型为活性体甲基多巴（甲基多巴（Methyldopa））•只有只有S-对映体具有降血压作用对映体具有降血压作用肝保护剂联苯双酯肝保护剂联苯双酯•由于联苯基存在阻转作用，形成两个互为对映体的阻转异由于联苯基存在阻转作用，形成两个互为对映体的阻转异构体，室温下可稳定存在右旋体为活性体构体，室温下可稳定存在右旋体为活性体对映体有不同或相反的药理活性对映体有不同或相反的药理活性•一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂•对映体具有相反的作用对映体具有相反的作用•一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用体主要产生副作用•两种对映体可产生类型不同的药理作用，都两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药可作为治疗药•对映体作用的互补性对映体作用的互补性一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂•R-(-)-异丙肾上腺素是异丙肾上腺素是 1受体激动剂，而其受体激动剂，而其S-(+)-异构体则以大约相当的亲和性作为异构体则以大约相当的亲和性作为R-(-)-体的竞体的竞争性拮抗剂争性拮抗剂平滑肌收缩％平滑肌收缩％ldld10-510-410-310-2一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂•多巴酚丁胺（多巴酚丁胺（Dobutamine）） R-(-)-型对映体对型对映体对 1受体的激动作用强于受体的激动作用强于S-(+)-型型，而对，而对 受体呈拮抗作用；反之受体呈拮抗作用；反之S-(+)-型对映体对型对映体对 受体呈激动作用。

受体呈激动作用对映体具有相反的作用对映体具有相反的作用•巴比妥类化合物巴比妥类化合物•其其S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而制作用；而R-(+)-体则是惊厥剂，具有中枢体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用左旋体的作用更强，因神经系统兴奋作用左旋体的作用更强，因此其外消旋体表现为镇静作用此其外消旋体表现为镇静作用一种对映体主要具有治疗作用，一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用另一种对映体主要产生副作用•静脉麻醉药氯胺酮（静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine）） S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体异构体则可产生兴奋和精神紊乱则可产生兴奋和精神紊乱一种对映体主要具有治疗作用，一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用另一种对映体主要产生副作用•喷他佐辛（喷他佐辛（Pentazocine）的镇痛作用主要）的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁增加出汗，使病人紧张烦躁一种对映体主要具有治疗作用，一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用另一种对映体主要产生副作用•司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）是单胺氧化酶抑制剂，用）是单胺氧化酶抑制剂，用于抗抑郁，其治疗作用来源于左旋体。

右旋体不于抗抑郁，其治疗作用来源于左旋体右旋体不但无治疗作用，而且其代谢物但无治疗作用，而且其代谢物(+)-安非他明安非他明（（Amphetamine）有中枢兴奋作用，因此临床以）有中枢兴奋作用，因此临床以R-(-)-体供用SelegilineAmphetamine两种对映体可产生类型不同的药理作用，两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药都可作为治疗药•右丙氧芬（右丙氧芬（Dextropropoxyphene）具镇痛作用，）具镇痛作用，其对映体左丙氧芬（其对映体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇）无镇痛作用但却是有效镇咳药两者分别药用，商品痛作用但却是有效镇咳药两者分别药用，商品名也呈镜像名也呈镜像两种对映体可产生类型不同的药理作用，两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药都可作为治疗药•奎宁－奎尼丁（奎宁－奎尼丁（quinine－－quinidine）两个异构体）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用然而，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁作用然而，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。

对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐两种对映体可产生类型不同的药理作用，两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药都可作为治疗药•左旋咪唑（左旋咪唑（levamisole）有驱虫和免疫刺激）有驱虫和免疫刺激作用，而右旋咪唑（作用，而右旋咪唑（dextramisole）有抗）有抗抑郁作用抑郁作用对映体作用的互补性对映体作用的互补性•普萘洛尔的普萘洛尔的S-(-)-对映体的对映体的 受体阻断作用受体阻断作用比比R-(+)-体强约体强约100倍，而后者对钠通道有倍，而后者对钠通道有抑制作用所以，外消旋体的抗心律失常作抑制作用所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好用比任何一个对映体单独用药的作用都要好手性药物的毒理学手性药物的毒理学•对映体之一有毒性对映体之一有毒性•对映体生物转化增加毒性对映体生物转化增加毒性•沙立度胺事件沙立度胺事件对映体之一有毒性对映体之一有毒性•抗风湿药青霉胺（抗风湿药青霉胺（Penicillamine））D-型无生物型无生物毒性，而毒性，而L-型毒性强且具潜在的致癌作用型毒性强且具潜在的致癌作用D-Penicillamine化合物缓冲液肾肝L-青霉胺125527D-青霉胺1.572.3青霉胺的致突变选择性青霉胺的致突变选择性对映体生物转化增加毒性对映体生物转化增加毒性•局麻药丙胺卡因（局麻药丙胺卡因（Prilocaine）两种对映）两种对映体的局麻作用相近，其体的局麻作用相近，其S-(+)-型水解缓慢，型水解缓慢，但但R-(-)-对映体可迅速水解生成导致高铁对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。

血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性沙立度胺（沙立度胺（Thalidomide）事件）事件•在在20世纪世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药学年代出现的沙立度胺事件，成为药学史上的沉痛教训史上的沉痛教训•R-(+)-和和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为称为“反应停反应停” S-(-)-沙立度胺还有免疫抑制沙立度胺还有免疫抑制活性•无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸胎产下了数千例畸胎沙立度胺（沙立度胺（Thalidomide）事件）事件•原因出自代谢产物原因出自代谢产物 S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。

不会产生相同的代谢产物沙立度胺（沙立度胺（Thalidomide）事件）事件•沙立度胺手性中心具有中等强度的酸性，室温下沙立度胺手性中心具有中等强度的酸性，室温下在在DMF水溶液中立体异构化非常慢当水溶液中立体异构化非常慢当pH 7.4时时异构化速度加快，进一步将温度升高到异构化速度加快，进一步将温度升高到37ºC时，时，外消旋化的外消旋化的t1/2=2.5h在血清白蛋白溶液中，于在血清白蛋白溶液中，于37ºC 、、pH 9.0条件下其外消旋化的条件下其外消旋化的t1/2减少到减少到3.6min，因此在血液中存在的，因此在血液中存在的R-和和S-沙立度胺应沙立度胺应该是等量的该是等量的•手性药物的药物化学、药物动力学、药理学、毒手性药物的药物化学、药物动力学、药理学、毒理学、药剂学、药物分析及制药化学已成为近代理学、药剂学、药物分析及制药化学已成为近代药学研究的一个重要方向药学研究的一个重要方向手性药物研究中实际考虑因素手性药物研究中实际考虑因素•劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体使用外消旋体•对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体。

对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体•在手性药物研发领域，制药工业目前的总趋在手性药物研发领域，制药工业目前的总趋势是，将外消旋体转换成单一对映体，不仅势是，将外消旋体转换成单一对映体，不仅提高质量，还延长药物寿命提高质量，还延长药物寿命•外消旋体和其两种单一对映体是不同的外消旋体和其两种单一对映体是不同的3种种实体，要分别研究去除分子中不必要的手实体，要分别研究去除分子中不必要的手性中心，可有效减少相应的工作量性中心，可有效减少相应的工作量本章要求本章要求•掌握手性药物的一般概念掌握手性药物的一般概念•理解手性药物在药物动力学、药效学、理解手性药物在药物动力学、药效学、毒理学等方面存在哪些差异，及因何表毒理学等方面存在哪些差异，及因何表现出这些差异现出这些差异•能够运用手性药物的相关理论解释实际能够运用手性药物的相关理论解释实际问题问题。