无菌原料药的工艺模拟.pdf

DH 2012-06-29 于于SH 无菌原料药的工艺模拟无菌原料药的工艺模拟 TR No.28 wuxidenghaigen@ Hal Baseman Chief Operating Officer ValSource LLC and ConcordiaValsource Acknowledgement to 注注 射射 剂剂 协协 会会 培训及研究中心培训及研究中心 （（PDA TRI）） 我们提供明天即能使用的技巧我们提供明天即能使用的技巧 The Parenteral Drug Association Training and Research Institute (PDA TRI) We provide skills that can be applied the next day 目录目录 • 法规对验证的要求法规对验证的要求 • 我国修订版及我国修订版及PICs要求要求 • FDA工艺验证指南要点工艺验证指南要点 – 行业指南行业指南-2011-01 – FDA对工艺模拟的主要论对工艺模拟的主要论 点点 • 无菌药用化学品概述无菌药用化学品概述 • 无菌无菌BPC的工艺模拟的工艺模拟 – 工艺流程工艺流程 – 模拟用材料模拟用材料 – 模拟方法模拟方法 – 合格标准合格标准 – 结果评估结果评估 • 文件文件 国际上对工艺模拟的要求国际上对工艺模拟的要求 • Global expectation is: – Non-sterile manufacturing process to be validated per bulk API guidance – Sterile (aseptic) processing to be validated per expectations for aseptically filled dosage forms. – Despite these difficulties FDA is largely inflexible with regard to expectations in this area • 国际上对工艺模拟的期望国际上对工艺模拟的期望/要求：要求： – 非无菌工艺可按原料药非无菌工艺可按原料药GMP指南要求验证指南要求验证 – 原料药的无菌工艺要按无菌灌装制剂的要求来实施原料药的无菌工艺要按无菌灌装制剂的要求来实施 – 尽管工艺模拟有许多困难，尽管工艺模拟有许多困难，FDA要求基本上无灵活性。

要求基本上无灵活性 4 无菌工艺模拟主要内容无菌工艺模拟主要内容 工艺流程示意工艺流程示意 工艺模拟材料类型工艺模拟材料类型 模拟方法模拟方法 合格标准及结果评估合格标准及结果评估 文件和记录文件和记录 关键点说明关键点说明 对材料要求及评估对材料要求及评估 液态或固态培养基液态或固态培养基 对照材料对照材料-placebo 实际生产材料实际生产材料-常为赋形剂常为赋形剂 非材料模拟非材料模拟/如取表面样如取表面样… 全过程模拟全过程模拟 单元操作模拟单元操作模拟 无菌无菌 工艺工艺 模拟模拟 偏差调查及再验证周期偏差调查及再验证周期 FDA不再认可此传统方法不再认可此传统方法 思路：从工艺验证入手谈工艺模拟思路：从工艺验证入手谈工艺模拟 工艺验证要点工艺验证要点 FDA行业指南行业指南-2011-01 Process Validation 本文系本文系FDA2011年年1月月 的修订版稿的修订版稿 Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practice 制药行业指南制药行业指南 工艺验证：基本原则工艺验证：基本原则 及实践及实践 从工艺验证入手从工艺验证入手 来讨论无菌工艺模拟来讨论无菌工艺模拟 工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件 •The process must be fully developed. •Staff carrying out the validation must be adequately trained. •Equipment, production environment and analytical methods to be used during testing must be validated. •Process Validation Protocols must be approved and issued. • 所开发的工艺必须是完所开发的工艺必须是完 善的善的—先决条件！！先决条件！！ • 参与验证的人员必须经参与验证的人员必须经 过适当的培训过适当的培训 • 生产环境、设备、分析生产环境、设备、分析 方法必须经过验证，为方法必须经过验证，为 产品及工艺服务产品及工艺服务 • 工艺验证方案必须经过工艺验证方案必须经过 批准并分发相关人员批准并分发相关人员 工艺验证二大组成工艺验证二大组成+三个阶段三个阶段 • 二大组成：二大组成： – 厂房设计、设备及公用系统的确认；厂房设计、设备及公用系统的确认； – PQ/性能确认（验证）性能确认（验证）….只有在完成性能确认以后，方可进只有在完成性能确认以后，方可进 入商业性生产阶段。

性能确认中生产的产品，如果合格，可入商业性生产阶段性能确认中生产的产品，如果合格，可 以放行以放行 • 三个阶段：三个阶段： – 第一阶段第一阶段--Process design工艺设计：根据工艺开发及工艺放工艺设计：根据工艺开发及工艺放 大所获得的知识，确定商业生产工艺大所获得的知识，确定商业生产工艺 – 第二阶段第二阶段-- Process Qualification，工艺确认，工艺确认/验证：确认商业验证：确认商业 化生产工艺重现性能力的阶段化生产工艺重现性能力的阶段/验证验证 – 第三阶段第三阶段-- Continued Process Verification…..生产工艺的日常生产工艺的日常 监控及改进监控及改进 改进改进 工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期 设计设计 确认确认 监控监控 评估评估 产品生产品生 命周期命周期 持续持续 改进改进 第第1阶段阶段-Process Design 第第2阶段阶段-验证验证 Process Qualification 第第3阶段阶段 Continued Process Verification 无菌药用化学品的工艺模拟无菌药用化学品的工艺模拟 无菌无菌BPC概述、工艺模拟难点及关键概述、工艺模拟难点及关键 无菌药用化学品无菌药用化学品 • BPC = Bulk Pharmaceutical Chemicals（广义）（广义） • Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals = 无菌原料无菌原料 药（药（API）） • 无菌药用化学品定义：通过化学、发酵或半合成手无菌药用化学品定义：通过化学、发酵或半合成手 段制备，最终以大包装段制备，最终以大包装/散装容器包装或贮存的无菌散装容器包装或贮存的无菌 物质。

物质 • 无菌药用化学品通常为固体，但也可能是溶液或混无菌药用化学品通常为固体，但也可能是溶液或混 悬液 + 药用赋形剂药用赋形剂 常见的无菌药用化学品常见的无菌药用化学品 •Penicillins •Cephalosporins •Penems •Monobactams •Other antibiotics •Corticosteroids •Arginine HCl •Sodium Carbonate •Sodium Citrate •Biological intermediates •Other API’s •青霉素青霉素 •头孢菌霉素头孢菌霉素 •青霉烯青霉烯 •单环单环β-内酰胺类内酰胺类 •其它抗生素其它抗生素 •皮质类固醇皮质类固醇 •盐酸精氨酸盐酸精氨酸 •碳酸钠碳酸钠 •柠檬酸钠柠檬酸钠 •生物中间体生物中间体 •其它原料药其它原料药 Processes/无菌工艺无菌工艺 • Sterile: – Crystallization – Separation – Purification – Drying – Milling – Blending – Bulk packaging – Precipitation – Compounding and formulation • 无菌工艺：无菌工艺： – 结晶结晶 – 分离分离 – 纯化纯化 – 粉碎粉碎 – 混合混合 – 大包装大包装/散装散装 – 沉淀沉淀 – 制备制备/按处方混合按处方混合 14 无菌无菌BPC模拟的难点模拟的难点 • 设备：设备： – 在粉未工艺中，通常在粉未工艺中，通常 用气流法传输用气流法传输 – 由液体由液体→粉未，如结粉未，如结 晶，是模拟的晶，是模拟的最难处最难处 理点理点 – 液体培养基很难在这液体培养基很难在这 类设备上进行模拟类设备上进行模拟 – 由于污染很难确定，由于污染很难确定， 必须大量取样。

必须大量取样 • 材料材料 – 需大量的培养基需大量的培养基 – 在工艺模拟以前，灭在工艺模拟以前，灭 菌工作量很大，这类菌工作量很大，这类 灭菌程序均须须证灭菌程序均须须证 – 对模拟后大量培养基对模拟后大量培养基 检测极为困难检测极为困难 – 用来中和青霉素的用来中和青霉素的β- 内酰胺酶内酰胺酶用用量极大量极大 无菌无菌BPC模拟的难点模拟的难点-续续 • 残留残留 – 有必要将模拟分段，因为在许多有必要将模拟分段，因为在许多BPC生产中，同时生产中，同时 会有液体及粉未设备的处理会有液体及粉未设备的处理 – 常规生产工艺采用的温度及常规生产工艺采用的温度及pH，它们本身可能抑制，它们本身可能抑制 微生物生长微生物生长 – 许多无菌原料药抑菌性比较强，因此，模拟前须彻许多无菌原料药抑菌性比较强，因此，模拟前须彻 底清洁，去除所有生产的残留物底清洁，去除所有生产的残留物 – 工艺模拟残留污染会导致产品失败，模拟后应须彻工艺模拟残留污染会导致产品失败，模拟后应须彻 底清洁，去除工艺模拟的残留物底清洁，去除工艺模拟的残留物 APS的关键理念的关键理念 • 工艺模拟试验只是无菌工艺系统的能力在某一时工艺模拟试验只是无菌工艺系统的能力在某一时 间点上的体现，这包括环境、设备、各种规程和间点上的体现，这包括环境、设备、各种规程和 操作人员。

操作人员 • 它并不能保证：在其他时间所生产的它并不能保证：在其他时间所生产的BPC，无菌，无菌 保证能保持同一水平保证能保持同一水平 • 然而，通过相关工艺过程的验证和控制，例如环然而，通过相关工艺过程的验证和控制，例如环 境监测、人员资质确认、清洁及灭菌程序验证，境监测、人员资质确认、清洁及灭菌程序验证， 有可能使产品保持工艺模拟试验中所展示的无菌有可能使产品保持工艺模拟试验中所展示的无菌 保证水平保证水平 APS=Aseptic Process Simulations APS的关键理念的关键理念-续续1 • 因此，对相关的消毒、灭菌等工艺单独地进行因此，对相关的消毒、灭菌等工艺单独地进行 验证是至关重要的，例如：验证是至关重要的，例如： – 药液的除菌过滤药液的除菌过滤 – 产品的灭菌产品的灭菌/去热原去热原 – 工艺设备，包括接触产品设备的灭菌工艺设备，包括接触产品设备的灭菌 – 容器的灭菌，包括存放中间产品的容器，以及最终容器的灭菌，包括存放中间产品的容器，以及最终 大包装产品的容器大包装产品的容器 – 空气、水或氮气等辅助系统的确认空气、水或氮气等辅助系统的确认 18 APS应。