质量源于设计PPT课件.ppt

质量源于量源于设计——QbD——QbD蒋建兰 副教授2021年6月QbD理念的来源v质量源于设计的相关理念源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的发明性的概念，并经过在通讯、航空等领域的开展逐渐构成当人们曾经普遍接受药质量量是消费出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业近年来开场议论QbD质量概念变化QbT质量源于检验质量源于检验•检验只是一种事后的行为；检验只是一种事后的行为；•检验时只能抽取一定量的药品检验时只能抽取一定量的药品QbP质量源于消费质量源于消费QbD质量源于设计质量源于设计• 假设药品研发初始阶段，消费工艺未经充分假设药品研发初始阶段，消费工艺未经充分优化、挑选、验证，那么即使严厉按照工艺优化、挑选、验证，那么即使严厉按照工艺消费，仍不能保证产质量量消费，仍不能保证产质量量• 将药品的质量控制点进一步前移至药品的设计与开将药品的质量控制点进一步前移至药品的设计与开发阶段，消除因药品及其消费工艺设计不合理而能够发阶段，消除因药品及其消费工艺设计不合理而能够对产质量量带来的不利影响对产质量量带来的不利影响QbD概念的提出•QbD源于药品设计、研发的环节。

QbD概念的提出并非一蹴而就，而是伴随着制药消费企业的苦楚磨练与渐渐探求•此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研发、消费、工艺、设备设备、工程、工程管理等都是各司其职少有往来当完成各自的部分交付下一环节时，经常会出现不调和之处，需求进展再磨合，甚至返工，延误消费的进程[最严重的是有时会导致消费工艺的改动，不仅耽搁时间，而且呵斥极大的资源浪费•由此引发的思索就是，假设将能够出现的一切问题提早思索，将一切潜在风险要素融入产品的研发和设计，就可以在后续的消费中防止很多问题•基于以上方面思索，美国FDA在2004年报告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH〕纳入质量体系中•在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想到达理想的质量控制形状，必需从药物研发以及质量源于设计、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8〔包括Q8R〕、Q9和Q10的加合。

其中Q8部分明确阐明质量不是经过检验注入到产品中，而是经过设计赋予的•QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、消费、工程、质量管理、上市、退市等进展系统、规范化的管理QbD与各部门的关联what is QbD?vQbD以预先设定的目的产质量量特性作为研发的起点，在了解关键物质属性的根底上，经过实验设计，研讨产品的关键质量属性，确立关键工艺参数在多影响要素下，建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间(DesignSpace)并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制战略和药质量量体系v实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合运用于药品工艺开发的过程，它的目的不是消灭消费过程中的偏向，而是建立一种可以在一定范围内调理偏向来保证产质量量稳定性的消费工艺vQbD是cGMP 的根本组成部分，是科学的、基于风险的全面自动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、消费工艺与产品性能之间关系的透彻了解QbD体系Click to add title in here Click to add title in here Click to add title in here 经过继续监控和修正工控和修正工艺以以坚持持质量的恒定量的恒定 掌握原掌握原资料要素和工料要素和工艺参数参数对于于CQAs的影的影响响 确确认和控制来自原和控制来自原资料和工料和工艺中的中的变量量 风险评价风险评价风险控制风险控制产品关品关键质量参数〔量参数〔CQAs〕确〕确实认 设计处方工方工艺使使CQAs重重现性与耐用性符合要求性与耐用性符合要求实施QbD的步骤•〔1〕确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学特性及其他质量相关性质• 产品了解•〔2〕利用风险分析，确定关键工艺参数〔Critical Process Parameters，CPP〕、起始物料属性与CQA之间的关系；• 〔3〕开发出产品消费工艺的设计空间〔Design Space〕；• 过程了解•〔4〕开发出控制战略〔Control Strategy〕，构成控制空间〔Control Space〕• 〔5〕大消费开场后，对消费过程进展实时检测和控制，继续改良工艺，保证质量的稳定性。

• 过程控制• 实施QbD的步骤 产品了解产品了解 过程了解过程了解 过程控制过程控制产品了解步骤产品了解步骤Steps for Product Understanding1.确定一切能够影响产品药效的原料和辅料的属性2.运用风险评价确定高风险原辅料的属性3.确定待研讨属性的程度或范围4.运用DoE来设计实验5.进展实践的实验6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的适宜范围〔设计空间〕实施QbD的步骤 产品了解产品了解 过程了解过程了解 过程控制过程控制过程了解过程了解Process Understanding关键质量参数〔关键质量参数〔critical quality attributes，，CQAs〕〕是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其坚持在一适宜的限是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其坚持在一适宜的限制，范围，或分布以保证预期的质量．制，范围，或分布以保证预期的质量．关键物料参数〔关键物料参数〔Critical Material Attribute ,CMA〕〕是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其坚持在一适是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其坚持在一适宜的限制，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质量。

宜的限制，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质量关键工艺参数〔关键工艺参数〔critical process parameter，，CPP〕〕一过程任何可丈量的输入〔输入物料属性或操作参数〕或输出〔过程形一过程任何可丈量的输入〔输入物料属性或操作参数〕或输出〔过程形状变量或操作参数〕，其变化会对关键质量属性产生影响，因此须对状变量或操作参数〕，其变化会对关键质量属性产生影响，因此须对其进展控制以获得所需的产质量量和过程的稳定性其进展控制以获得所需的产质量量和过程的稳定性 CMA, CPP和 CQA的关系制药制药单元操作单元操作输出物料的CQA也能够成为CMA，假设它成为另一单元操作的输入物料过程了解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联络起来过程了解步骤1.确定一切能够影响过程效果的过程参数和物料属性2运用风险评价来确定高风险参数〔属性〕3.确定这些高风险参数和属性的程度或范围4.运用恰当的DOE来设计实验5.进展实践实验6.分析实验结果数据来确定过程参数或物料属性能否是关键参数——假设过程参数或物料属性的实践改动可以导致产品不符合CQAs的要求，那么其为关键参数——对关键参数或属性，确定可接受变化范围〔即设计空间〕；而对非关键参数或属性，可接受的变化范围为我们所研讨的范围。

设计空间〔Design Space〕 设计空间就是已被证明的稳健可靠的物料及工艺变量参数及其交互作用的多维组合, 即各种影响质量的关键要素和参数范围的组合因此，设计空间的建立是质量控制的重要保证 普通按照从外向内的顺序进展设计空间的探求普通按照从外向内的顺序进展设计空间的探求首先，根据阅历、知识、资料或文献等得到一首先，根据阅历、知识、资料或文献等得到一个实际空间，方法开发过程中能够得到多个控个实际空间，方法开发过程中能够得到多个控制空间，不同的控制空间有不同的控制战略，制空间，不同的控制空间有不同的控制战略，这些控制空间总称就是实际空间这些控制空间总称就是实际空间而在实际空间之内存在一个保证方法稳健性和而在实际空间之内存在一个保证方法稳健性和耐用性的设计空间；耐用性的设计空间；在设计空间内经过实验设计和验证得到一个稳在设计空间内经过实验设计和验证得到一个稳健的操作空间；健的操作空间；而按质量规范或规定在操作空间内确定一个严而按质量规范或规定在操作空间内确定一个严厉的控制空间，属于一个比较公认的质量控制厉的控制空间，属于一个比较公认的质量控制范围然而不同条件下，不排除此空间失败的范围。

然而不同条件下，不排除此空间失败的能够于是，需求制定完善的控制战略于是，需求制定完善的控制战略 DS设计空间的益处在于提供更大的操作范围设计空间的益处在于提供更大的操作范围, ,在在这个范围内这个范围内, ,资料的属性和工艺参数可以无资料的属性和工艺参数可以无需补充恳求进展变化需补充恳求进展变化, ,因此因此, ,在设计空间范在设计空间范围内改动操作无需申报围内改动操作无需申报, ,如设计空间与消费如设计空间与消费规模或设备无关，在能够的消费规模、设规模或设备无关，在能够的消费规模、设备或地点变卦无需补充恳求这对于工业备或地点变卦无需补充恳求这对于工业界是一个很大的诱惑界是一个很大的诱惑实验室或中试规模下得到的设计空间可用于实验室或中试规模下得到的设计空间可用于商业规模，但需在消费规模下得到验证商业规模，但需在消费规模下得到验证假设操作条件已不在设计空间内，那么以为假设操作条件已不在设计空间内，那么以为设计空间发生了改动，通常需求恳求同意设计空间发生了改动，通常需求恳求同意过程改动过程改动Scale Effect on Design SpaceDesign Space of What?•实验室规模设计空间•中试规模设计空间•商业规模设计空间•只需商业规模设计空间才具有ICH Q8(R2)所定义的有意义的“弹性监管〞。

ü初步已实施的QBD方案中提出了一些设计空间的方法，例如，首先根据拟定的建模径给出设计空间模型, 然后给出经统计学检验的实验设计，当然此设计随研发时间点不断变化, 最终构成设计空间üFDA 以为针对设计方案的预设定性和灵敏性，需求采用新的审评方式来保证审评质量同时也提出，由于存在着实验室、中试规模的数据能否可代表大消费数据、多变量之间的相互影响能否包括等不确定的要素，目前的设计空间只能是建立在有限的信息之上，不能完全被确定而不确定的设计空间能够引发变卦的风险，例如变卦的影响程度也许无法被设计空间预期并确认ü据此FDA 以为设计空间有其运用价值，但还需进一步完善实施QbD的步骤 产品了解产品了解 过程了解过程了解 过程控制过程控制控制战略〔控制战略〔control strategy or normal operating ranges)Ø ICH Q8对控制战略的定义为“源自于现行产品和工艺了解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产质量量这些控制可包括与原料药和药用物质及组分，设备和设备运转条件，过程控制，废质量量规范，和监控与控制的关联方法与频次相关的参数的属性〞。

Ø控制战略是基于对方法的风险分析与控制而建立的，它的目的是保证方法的有效性和耐用性Ø在关键物料性质和关键过程参数的上下限范围内，在消费过程中对这些参数进展控制以保证再现性Ø控制空间应该在设计空间内假设控制空间比设计空间小，那么以为此过程稳定有效过程控制过程控制ICH Q8 Control Strategyv输入物料控制〔规格〕v产品控制〔规格〕v消费过程〔单元操作〕控制v过程中控制或用实施检测替代终端产品测试v验证多变量预测模型的监控程序〔如每隔一定时间进展完好产品检测〕Control Strategieslevel1：大量终端产品检验 +固定的关键过程参数 (CPPs)level2：少量终端产品检验 + 在操作空间内的灵敏的消费过程level3：PAT, 实时自动“工程控制〞+ 灵敏消费过程控制程度控制程度 自在程度自在程度添加添加实验设计Design of Experiment (DoE)üDOE〔Design of Experiment〕实验设计是一种科学安排实验和分析实验数据的数理统计方法，用来确定过程输入〔原料属性和CPP〕和输出〔CQAs如溶解度和溶解性〕关系ü优点：ü1.可以量化变量的作用，了解变量之间的相互联络并确定显著变量；ü2.能减少实验次数，缩短研发时间，降低本钱，还可按工程要求扩展或减少实验规模；ü3.而且可以优化关键技术参数的设置，构建数学模型和预测产品或过程的性能。

DOE设计流程第一步，确定要素与呼应；第二步，计算设计以从实验中获得最大信息量；第三步，运用设计设定要素，丈量每次实验的呼应；第四步，计算数学模型对于实验数据的最正确拟合； 第五步，运用模型查找为获得目的呼应和最小变异的最正确要素设置DoEü每一单元操作都有很多输入变量和CQAs，我们无法对其一切进展实验研讨所以，研讨人员需运用之前的知识以及风险管理理念来确定实验设计所需的关键输入和输出变量及过程参数üDoE举例如下：ü–Plackett and Burman designü–Factorial designü–Central composite designü–Box-Behnken designü–D-optimal DOEü– etc.ü由于控制空间和设计空间的开发是建立在工艺研发和消费制造小组先前的实验和产品知识根底上的，是小规模或中等规模的实验，其消费环境和商业消费有很大的不同，所以在大消费条件下所进展的实验对于设计下一步的工艺步骤具有指点意义ü经过对大消费条件下的实验数据的搜集、整理与分析，可以评价此时消费工艺的消费才干经过分析评价，可以检测与识别CPP和CQA，加深对它们之间关系的了解，使商业化大消费的工艺得到更好的控制。

过程控制出现异常•CQA在过程控制中发生变异时需求对设计好的工艺进展改良针对CQA的变异可控度、变异来源明晰与否需采用不同的方法进展改良新的工艺丈量方法能够需求更先进的可以对CQA进展实时检测的仪器这些来自于过程分析技术( Process Analytical Technology, PAT )的实时检测数据具有“实时质量保证〞的作用•假设对工艺趋势的分析阐明了CQA的变异曾经得到了足够有效的控制，就不需求进展工艺改良然而，实践大消费中工艺异常的出现是不可防止的工艺异常就相当于在大消费规模下的实验，能够提示出之前没有发现的关键参数，了解了这些后可以实施改良工艺异常在开场大消费到真正实现“实时质量保证〞这个时间段中，是在不断减少的PATØPAT 技术作为药品消费过程的分析和控制系统，是经过运用一系列的工具，结合消费过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原资料和中间体的质量控制以及消费过程确保最终产品到达规范的方式Ø目的：提高消费效率和产质量量，营造一个良好的监管环境Ø目前在国际上运用的PAT 工具包括：过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工具，继续改善( CI) / 知识管理( KM ) / 信息管理系统( ITS ) 等。

Ø经过控制图和其他类型的数据分析方法可以看出工艺能否处于有效的控制中例如，过程监控、趋势图、过程才干分析都是常见的分析数据的方法Ø美国FDA以为PAT 可提高对于消费过程和药品的了解，提高对于药品消费过程的控制，在设计阶段就思索到产质量量确实保PAT——医药工业界典范规那么之转移变量量输入入变量量输入入固定工固定工艺变动的的最最终产品品一致的一致的最最终产品品可可调工工艺现有之典范规那么现有之典范规那么未来未来PAT典范规那么典范规那么将将质质量建立于工量建立于工艺过艺过程而非程而非产产品的品的质质量量检验检验! !PAT “Tool Kit〞 ApproachPAT ProcessPAT Tool KitPAT – 完成QbD的工具ØPAT -强调对工艺了解的重要性Ø• 以助基于风险的审批决议和闯新Ø• 用适宜的手段进展风险认知,管理,及控制Ø 以工艺检测仪表现场丈量及控制物质的物理与化学属性，以到达现时报告的目的．Ø在产品周期内，提高对该产品知识及其工艺开发知识的利用Ø 一设计，分析，控制消费的体系．该体系经过现场丈量原资料，消费中物料，及其工艺流程的关键质量和性能，而到达保证最终产质量量的目的．why QbD？减少监管压力和降低消费本钱消费者QbD 可提高消费工艺效率，降低消费本钱和废品率，减少防止高额罚款和产品召回这样的潜在违规行为，添加了首轮准许的时机。

QbD 还简化了同意后变卦和监管程序恳求者可向 FDA提出设计空间恳求，并将设计空间详细研讨信息与监管者分享，经监管部门评价和同意后，在消费过程中，恳求者可以在已同意的设计空间内灵敏操作，不用恳求变卦弹性监管〞监管者可以在不牺牲质量的前提下减小监管压力了解工艺对产品的影响，了解变量的来源，经过评价以为企业对一切影响产质量量的关键参数都有很透彻的了解和控制，FDA将减少监管的力度更高质量的产品病人可以获得有效的药物，产质量量有更好的保证弹性监管FDA思索给予工业界一定的自治前提是要让FDA了解所需求了解的东西， 包括：了解产质量量属性， 了解工艺对产品的影响， 了解变量的来源， 掌握关键工艺参数的范围， 即我们平常所说的药质量量审评的范畴对于工业界，需求对产质量量属性有透彻的了解，对工艺进展详实的科学研讨，对风险有科学的评价更重要的是，要把这些研讨信息与FDA共享，以从科学角度添加FDA的自信心更灵敏的管理方法1〕可根据风险协助做出药政管理决议假设经过前期认知和研讨, 对研讨对象控制中的风险有比较准确的把握， 那么对于风险过大的种类，药品注册审批当局就可在审评审批前期给予亲密的关注。

2〕经过“ 实时〞 控制， 减少产品的放行检验这其实是把握了过程控制与终点控制之间的平衡经过添加过程控制的比例，既能有效地保证产质量量，也防止了对终点控制的过度依赖3〕一旦可确认设计空间，那么在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进展进一步的注册审批，减少上市后的申报此点赋予了注册审批灵敏而科学的管理方式通常药品的研发应贯穿于其生命周期中，所以上市后的变卦恳求比比皆是在不了解其设计空间时，无论何种变卦能够都需进展大量的规范化研讨任务，而这些研讨并非全部与变卦内容直接相关，部分研讨任务的目的性不强而设计空间的建立那么有效地保证了空间内变卦的合理性，降低了研发本钱，节约了注册审批资源QbD的实施情况•FDA组织了一项CMC试点方案〔Chemical、Manufacture and Control Pilot Program〕，希望提供一定的时机使得基于QbD原理构成的质量控制信息可在注册申报时提交，同时也添加FDA对该体系的实际认识•2005年7月，该项试点方案正式实施，9项新药新恳求和2项新药补充恳求被选取进展该方案目前，其中的9个工程曾经经过了注册审批•国内一些领先的企业曾经开场了这方面作实际探求。

•海正药业研发副总裁罗家立引见说，海正药业对两个曾经实施完的工程正运用QbD 的方法进展探求性研讨•上药集团信谊药厂也开场探求在实践消费中运用QbD据上药集团处方药事业部副总裁、信谊药厂副厂长陈彬华引见，在实践的消费控制中，QbD 工程获得了很好的效果他举例说，一个工程原来用传统方法不断不能稳定地控制质量，一次合格率低，采用QbD 后，消费的50 批产品，一次合格率到达100%，并且长期来看，QbD 对于降低消费本钱大有益处EXAMPLE1——QbD用于用于HPLC药物分析方法的建立与物分析方法的建立与验证•目前，QbD在国际制药界上主要被运用于新药的研发与消费而ICHQ8明确指出QbD同样可用于药物分析方法的建立、评价以及验证上这在国际制药领域还属于前沿国内外对其研讨很少，并且大多仅仅处于初级阶段，并未将其系统化然而以其本身的优良性以及FDA和ICH的注重，将其用于分析方法评价系统势在必行目的与意义•高效液相色谱法在药物分析中非常重要高效液相色谱法在药物分析中非常重要 然而，目前然而，目前 HPLC方法在反方法在反复性和耐用性上都存在着一定的问题和风险从实际和操作角度看，复性和耐用性上都存在着一定的问题和风险。

从实际和操作角度看，都缺乏必要的系统性和规范性假设简单地将这样的方法运用于高风都缺乏必要的系统性和规范性假设简单地将这样的方法运用于高风险药物的质量控制上，势必会呵斥一定的失误或误差，严重时还能够险药物的质量控制上，势必会呵斥一定的失误或误差，严重时还能够导致药物不良事件的发生导致药物不良事件的发生•而另一方面，而另一方面，ICH Q2 列出了方法验证时所需求调查的特性，包括专列出了方法验证时所需求调查的特性，包括专属性、线性、准确度、精细度、耐用性等这类特性的调查通常是在属性、线性、准确度、精细度、耐用性等这类特性的调查通常是在方法开发的最后阶段进展，需求不同的操作人员、系统等，不仅本钱方法开发的最后阶段进展，需求不同的操作人员、系统等，不仅本钱投入大，而且是一个反复进展的试错过程投入大，而且是一个反复进展的试错过程• QbD 就是针对以上问题，在就是针对以上问题，在 HPLC方法开发初期就将风险管理融入方法开发初期就将风险管理融入其中 有效的设计基于明确的目的整个过程伴随着耐用性和系统顺有效的设计基于明确的目的整个过程伴随着耐用性和系统顺应性的调查，把一切验证工程从末期转移到前期上来，从源头上对应性的调查，把一切验证工程从末期转移到前期上来，从源头上对 HPLC方法进展设计。

方法进展设计 QbD 运用于 HPLC 分析方法的建立与验证流程图方法验证的流程图•方法验证是一个起衔接和过度作用的步骤，关系到方法的耐用性调查的准确性和其操作空间建立的科学性，因此非常重要HPLC 分析方法设计空间表示图DryLab 软件建立 HPLC 分析方法ü利用Drylab软件的设计，结合实验和Solution Map图，调查了只需一个或两个变量参数的情况下，使得该方法成立的操作空间ü在方法验证的过程中实践上也得出了变量参数的控制范围以及最优条件ü虽然对于HPLC方法而言，变量参数不能够只需一个或者两个，但是这为后面研讨多参数变量打下根底，并引出一个科学的研讨方向DOE 对 HPLC 分析方法的验证•在DOE方法的指点下，利用JMP软件的不同多要素实验设计，包括Hunter挑选设计、Plackett-Burman挑选设计、呼应面设计，分别确立了方法I、方法II、方法III的HPLC分析方法的关键参数，并对关键参数的范围进展验证•当所设参数范围使方法有发生失败的能够，那么按照要素描写图对关键参数进展调整，最终为所建立的方法找到了稳健的操作空间控制战略ü根据所确立的操作空间和控制空间，为药物HPLC方法制定出科学的质量控制战略。

ü得到的方法控制战略为加强对关键参数的控制，并将一切变量参数控制在稳健的操作空间之内ü并且不能一味地置信控制空间而不去验证，由于有时候控制空间的范围是大于操作空间的EXAMPLE2——运用运用QbD的理念的理念经过运用聚运用聚合物外表活性合物外表活性剂和和结晶抑制晶抑制剂来加来加强II类生物生物药的溶解度和溶解的溶解度和溶解——缓释片片剂的研的研发1、确定制备非洛地平固体混合物所用赋形剂的物料性质•〔1〕筛查不同亲水性载体以及聚合物外表活性剂对非洛地平溶解度的影响 •〔2〕筛查不同的亲水性载体和聚合物外表活性剂对非洛地平从过饱和溶液中结晶析出的抑制影响2、经过选择的变量运用Box–Behnken 实验设计模型来制备非洛地平固体混合物Ø〔 〔1〕 〕设计实验设计实验〔 〔DOE〕 〕ØStep1：确定能：确定能够对够对FSM所需所需质质量量产产生影响的生影响的变变量量Ø关关键质键质量参数量参数〔 〔CPPs 〕 〕：：Ø制制备备技技术术〔 〔物理混合物理混合(PM) 或溶或溶剂剂蒸蒸发发(SE)〕〔 〕〔X4〕 〕Ø关关键质键质量性量性质质〔 〔 CQAs 〕 〕：：Ø30分分钟钟后最初的最大溶解度后最初的最大溶解度(Y1)，，Ø24小小时时后的平衡溶解度后的平衡溶解度(Y2〕 〕，，Ø溶解效率溶解效率 (Y3)Ø研研讨讨的物料性的物料性质质〔 〔Materials attributes studied 〕 〕：：Ø羟羟丙甲丙甲纤维纤维素的量素的量(HPMC; X1)，，Ø高分子外表活性高分子外表活性剂剂Inutec®SP1(X2)的量，的量，ØPluronic®F-127的量的量(X3)Step2：选定数学模型进展计算优化：选定数学模型进展计算优化Y：与各要素的组合相关的丈量结果：与各要素的组合相关的丈量结果b0 ：截距：截距b1 to b33：由察看到的实验值：由察看到的实验值Y计算所得计算所得的回归系数的回归系数X1, X2, and X3 ：独立变量的编码：独立变量的编码X1X2 ：相互作用项：相互作用项Xi2(i=1, 2, or 3)：二次项：二次项〔〔2〕制备非洛地平固体混合物〔〕制备非洛地平固体混合物〔FSMs〕〕Ø(3)对运用运用Box–Behnken模型模型进展展实验设计制制备FSMs的的评价价•〔1〕确定制备的FSMs在蒸馏水中的最初最大溶解度和平衡溶解度 (CQAs) • 〔2〕在 0.5% 的月桂醇硫酸酯钠溶液中非洛地平从制备的 FSMs 中的体外溶出度Ø(4)拥有最优质量的拥有最优质量的FSMs的设计空间的开展的设计空间的开展ü利用呼应面设计法来确定详细的数值范围〔Response surface (3D) plot〕Ø(5)确定获得最优确定获得最优FSMs的控制战略的控制战略Ø(6)含最优新构成的含最优新构成的FSM的控释片剂的制备的控释片剂的制备。