口服地高辛个体化给药方案设计.doc

1口服地高辛个体化给药方案设计【摘要】 本文以药物动力学理论和地高辛的临床应用实践设计个体化给药方案，并进行地高辛中毒除血药浓度外机体因素的探讨，旨在提供口服地高辛临床应用中安全有效的给药方案 【关键词】 地高辛；药物动力学；个体化给药；中毒剂量；肾功能不全地高辛是临床最常用的强心苷类药物，但因其治疗指数低，治疗剂量与中毒剂量比较接近，加之个体差异大，因此临床有时需要监测用药效应不足或中毒的原因也是多方面的，临床应用须结合实际情况予以分析本文结合其药代动力学参数和各种不同情况下的变化，计算合理的给药方案，供临床参考1 地高辛给药剂量计算1.1 有效血药浓度的确定 地高辛血清治疗窗浓度范围我国目前尚未统一 《中华人民共和国药典·临床用药须知》 （2000 年版）规定为 0.50～2.00μg/L［1 ］ ，而《治疗药物监测》中为0.80～2.00μg/L［2］ 最近国内有学者提出将地高辛的治疗浓度定为 0.5～1.5μg/L 较为合适［3 ］ 由于没有研究显示较高的地高辛血2清浓度会带来明显的临床益处，因此，制定地高辛血清浓度宜选择较低数值，以避免地高辛中毒1.2 一般情况下给药剂量 地高辛在体内按一级速率过程消除，其重要药动学参数为：t1/2=36h，Vd=6.8L/kg ，口服 F=70%，血浆蛋白结合率：25%。

中毒症状一般发生在血药浓度＞2.00μg/L时正常情况下，地高辛的最高血药浓度可选择在 1.50μg/L 左右比较安全，因此根据药物代谢学原理，如采用目前常用的每日维持量给药方式，给药剂量可依据公式计算：D=CSSmax×Vd×(1-e-kr)=0.0015×6.8×(1-e0.693/36×24)=3.77（μg/kg ）CSSmin=CSSmax×e-kt1/2=0.945（μg/L）CSSav=1.44×t1/2×D/Vd×τ=1.17（μg/L ）D：维持剂量； CSSmax：最高血药浓度； CSSmin ：最低血药浓度； CSSav：平均稳态血药浓度；K：消除速率常数；τ: 给药间隔时间3目前此法常用，因为按一级消除动力学的规律，该法经过 4～5个 t1/2，约 6～7 天后，可达稳态血药浓度而发挥稳定的治疗作用，也可避免以前负荷剂量法引起的洋地黄中毒［4］ 特别对病情不紧急者用这种给药方法，既安全又有效对于肥胖的患者，地高辛的给药剂量应按标准体重计算，因为脂肪组织不摄取强心苷，标准体重可按公式简单换算男性：标准体重(kg)＝身高(cm)-105女性：标准体重(kg)＝身高(cm)-1001.3 肾功能不全者给药剂量调整 地高辛主要经肾排泄，原形药物在尿中可达所给药量的 60%～90%，以肾小球滤过及肾小管分泌两种方式排出而不被肾小管重吸收。

清除率与肌酐相当，所以，肾功能不全者服用地高辛易致中毒，而肝功能不全者可以安全使用对肾功能不全者可以根据反映肾小球滤过功能的肌酐清除率（Clcr）来计算给药量由于地高辛的治疗指数低，为避免毒性反应的发生，一般采用减少剂量，给药间隔时间不变的方法进行调整因此给药间隔仍为 24h，而给药量可根据公式［ 5］调整为：4剂量肾衰= 正常人剂量×［1-F(1-Clcr/100)］F 值为原形药物从尿中排出的分数，肌酐清除率的单位为ml/min，能使用临床实际测定值更好，也可以依据血清肌酐浓度用经验公式计算：成年男性：Clcr(ml/min) = (140-年龄)/72×血清肌酐浓度（mg/dl)×体重（kg)成年女性的肌酐清除率可在男性的基础上再乘以 0.85 求得如 :患者,女，93 岁支气管哮喘、慢性心力衰竭体重 50kg，身高 155cm，血清肌酐值 90μmol/L计算该患者地高辛的给药剂量肌酐清除率 Clcr = 140-93/72×90×0.0113×50×0.85= 27.3（ml/min ）剂量肾衰=3.77× ［1-0.7(1-27.3/100) ］=1.85（μg /kg）给药剂量=1.85×10-3× 50=0.09 （mg）1.4 药物相互作用时应注意剂量调整 地高辛可与抗心律失常药、5保钾利尿剂、肝药酶诱导剂和抑制剂相互作用，通过药动学使血药浓度改变，并影响地高辛的疗效和毒性。

奎尼丁可增加地高辛的吸收率，降低地高辛分布容积、肾清除率、肝脏代谢及胆汁排泄率，使地高辛血药浓度提高一倍，合用时宜减少地高辛用量，一般为正常剂量 2/3～1/2 左右胺碘酮可降低地高辛肾清除率，使其血药浓度升高钙离子拮抗剂能抑制地高辛经肾小管分泌，降低地高辛的肾及肾外清除率，使地高辛的血药浓度升高，两药合用应减少地高辛的用量保钾类利尿剂均可增加地高辛血药浓度，可能与降低地高辛的肾及肾外清除率有关肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等可促进地高辛代谢，降低血药浓度，而肝药酶抑制剂如保泰松、西咪替丁等则可抑制地高辛代谢，使其血药浓度升高另外，一些广谱抗生素如红霉素、四环素等因能抑制肠道菌群，减少地高辛肠内氢化与水解，故可提高其血药浓度2 血药浓度监测调整剂量62.1 血药的采样时间［ 5］ 由于地高辛的安全窗窄，中毒受多种因素影响，有必要进行血药浓度监测，而血药采样时间一般在服药后 6h地高辛口服后 6～7h 达较平稳值，并且此时也是地高辛产生最大效应时采样过早或过晚都不利于临床判断2.2 肾功能不全时，可选用 Ritschel 一点法或重复一点法进行调整［6］ Ritschel 一点法是通过给予患者一个试验剂量，然后在消除相的某一点，抽取一个血样，分别测定血药浓度和血清肌酐值，由此换算出患者的消除速度常数 K(r)，并推算出患者该试验剂量给药可能达到的稳态最低血药浓度，最后据此浓度调整剂量。

具体计算方法如下：K(r)=K［(Clcr 病/Clcr 正-S-1)×F+1］CSSmin 试=Cx×e-k(r)τ/e-k(r)tx×(1-e-k(r)τ）式中 Clcr 可通过血清肌酐值换算，S 值男性为 0，女性为12，F 值为原形药物从尿中排出的分数，Clcr 正为 120ml/min剂量调整的计算公式：X 调= CSSmin 希/CSSmin 试×X 试7而重复一点法是对 Ritschel 一点法的改进，但需要给患者两个剂量，测定两个血液样本，即可求出患者的 K(r)，不需要测定血清肌酐值，临床应用亦较方便，且准确度较高具体方法是在第一个试验剂量的消除相某一时间取血样，测定血药浓度 C1，然后给予第二相同剂量，相隔相同时间再测血药浓度 C2，二次取血时间之差定为给药间隔 τ ，则患者的消除速度常数 K(r)计算公式：K（r）=1nC1/C2-C1/τK(r)求出后，可按 Ritschel 一点法的剂量调整公式计算调整剂量3 讨论地高辛的作用个体差异相当大，除了药物相互作用外，患者的疾病状态可以影响地高辛的有效剂量和中毒剂量如低钾血症时，地高辛与 Na+-K+-ATP 酶的亲和力增高会明显增大，使地高辛的中毒剂量大大降低。

同样因镁是 Na+-K+-ATP 酶的激动剂［7］ 低镁血症时，Na+-K+泵失灵，可使心肌兴奋性升高，自律性增高，还可使肾保8钾功能减退，引起低钾血症，从而降低了地高辛的中毒剂量Ca2+对心肌细胞 Na+内流具有竞争抑制作用高血钙时膜的屏障作用增强，心肌兴奋性和传导性降低，易引起地高辛的中毒因此，应用地高辛治疗时，应注意电解质的情况低血钾、低血镁、高血钙时，更易引起地高辛的中毒及时纠正电解质紊乱，可预防地高辛中毒的发生另外 ,地高辛片的生物利用度受生产厂家、剂型、批号等因素的影响也很大，因此，临床医师应用时，当地高辛效应不足或产生毒性反应时，应综合考虑各种因素，使地高辛能安全有效地发挥其药理作用参考文献】1 国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知.北京:化学工业出版社,2000，188-189.2 陈刚.治疗药物监测.北京:人民军医出版社 ,1988，281.3 司凯英, 王守春, 栾杰,等.地高辛治疗窗浓度的再探讨.中国药房,2005,16(14):1081.94 叶任高 ,陆再英.内科学，第 6 版.北京:人民卫生出版社,2005，172.5 苏成业, 韩国柱.临床药物代谢动力学.北京:科学出版社,2003，153-246.6 梁文权 .生物药剂学与药物动力学，第 2 版.北京:人民卫生出版社,2003,292-297.7 金惠铭,王建枝.病理生理学, 第 6 版. 北京:人民卫生出版社,2004,31～ 43.。