GMP课件硬件设施的管理.ppt

GMPGMP课件硬件设施的管课件硬件设施的管理理2010GMP主要内容主要内容厂房的管理　厂房的管理　 设施设施 　　设备管理设备管理制药用水制药用水22010GMP一、一、 厂房与设施厂房与设施v主要内容：v●厂区的选择、设计v●厂房与设施的维护管理；v●必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行维护；v●厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；v●生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能厂房与设施厂房与设施厂房与设施厂房与设施原则原则原则原则生产区生产区生产区生产区仓储区仓储区仓储区仓储区质量控制区质量控制区质量控制区质量控制区辅助区辅助区辅助区辅助区32010GMP与98版相比主要的变化 v增加厂房与设施的总的原则增加厂房与设施的总的原则§最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错v根据不同区域需求规定基本要求根据不同区域需求规定基本要求§生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估§明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求v关键的洁净设施的设计原则的变化关键的洁净设施的设计原则的变化§洁净等级的变化，采用ISO 14644标准§没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求§不同洁净等级直接的压差为10Pa§捕尘装置硬性规定的取消42010GMP厂房与设施的主要变化 v明确对厂房选址的要求，第38、39条v对厂房、生产区温湿度、静压差、照明等条件的要求——第40条、42条、48条 10帕压差v第43条 增加对防昆虫设施的要求v第45条 保存竣工图纸v第49条 同98版第11条对比：范围、“弧形”v第50条 “尽可能在生产区外部对其进行维护”v第51条 “防倒灌” “避免明沟排水” “明沟宜浅”v第52条 增加 通常在称量室进行v对仓储区的要求增加6条52010GMP（一）原则（一）原则原原原原则则1 1厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。

厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入生产、贮存应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理原则原则原则原则2 2原则原则原则原则3 3厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护便于清洁、操作和维护。

62010GMP原则原则原原原原则则4 4应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响原则原则原则原则6 6原则原则原则原则5 572010GMP（二）厂址的选择（二）厂址的选择v 基本要求：天时、地利、人和主要考虑：基本要求：天时、地利、人和主要考虑：v1.周围环境周围环境v2.交通情况交通情况v3.政策优惠政策优惠v 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

维护82010GMP（三）（三）厂房的总体设计与要求厂房的总体设计与要求v 药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染92010GMP1.厂区规划布置厂区规划布置v 生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍v 厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（按生产、行政、生活和辅助区划分）2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开、消防安全要求及公用工程等要求 （3）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积102010GMPv（4）厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施；厂房建筑布局应考虑风向的影响 v（5）厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作v（6）生产区和储存区就有与生产规模相适应的面积和空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错 112010GMP2.厂房建筑要求工艺布局厂房建筑要求工艺布局v⑴工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则。

v⑵厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响v⑶洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应有一定的压差 v⑷应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸 122010GMPv⑸⑸产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁 v⑹⑹用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染如同一区域内有数条包装以避免混淆或交叉污染如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施线，应当有隔离措施132010GMP（四）洁净室内的（四）洁净室内的室内装修 v1.洁净厂房应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能洁净厂房应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能厂房变形缝应避免穿过洁净区厂房变形缝应避免穿过洁净区2.对材料的要求对材料的要求（（1）主体结构：应在温湿度变化和震动时不易引起变形，）主体结构：应在温湿度变化和震动时不易引起变形，以防止生产裂缝和间隙；发尘少不易产生及积存粒子；无吸以防止生产裂缝和间隙；发尘少不易产生及积存粒子；无吸湿性，且不易产生细菌；为保持室内所要求的温、湿度，要湿性，且不易产生细菌；为保持室内所要求的温、湿度，要有良好的绝缘性。

有良好的绝缘性 （（2）） 地面：不剥离，不易产生裂缝；强度较高，耐磨损、地面：不剥离，不易产生裂缝；强度较高，耐磨损、耐冲击、耐酸碱腐蚀；光滑、平整、不积聚静电，易除尘清耐冲击、耐酸碱腐蚀；光滑、平整、不积聚静电，易除尘清洗142010GMPv（（3）天花板、内墙面：光滑、平整、不易剥离；无）天花板、内墙面：光滑、平整、不易剥离；无裂缝，不积灰尘；耐磨损，耐冲击，易除尘清洗；裂缝，不积灰尘；耐磨损，耐冲击，易除尘清洗；减少凹凸面；内墙面不能使用瓷砖减少凹凸面；内墙面不能使用瓷砖v（（4）洁净室内的色彩宜浅雅柔和洁净室内的色彩宜浅雅柔和v（（5）） 洁净室内禁用壁纸、壁布；禁止挂窗帘；禁洁净室内禁用壁纸、壁布；禁止挂窗帘；禁止铺地毯止铺地毯152010GMP其他施工要求其他施工要求v1.外窗应采用双层玻璃金属窗，玻璃四周应密封，尽量不设外窗应采用双层玻璃金属窗，玻璃四周应密封，尽量不设窗v2.不同洁净级别的房间之间的门密封性要好，并向洁净度高不同洁净级别的房间之间的门密封性要好，并向洁净度高的方向开启的方向开启v3.洁净室内应避免使用木制品洁净室内应避免使用木制品v4. 洁净厂房的耐火等级不应低于二级。

洁净厂房的耐火等级不应低于二级v5. 在洁净区内为便于在发生事故时迅速疏散在洁净区内为便于在发生事故时迅速疏散 从生产地点从生产地点到安全出口不用经过人员净化道路到安全出口不用经过人员净化道路6.有防爆要求的洁净室宜靠外墙布置有防爆要求的洁净室宜靠外墙布置162010GMP（五）生产区（五）生产区 生产区生产区洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于之间的压差应当不低于10帕斯卡必要时，帕斯卡必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度之间也应当保持适当的压差梯度药品生产厂房不得用于生产对药品质量有药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品不利影响的非药用产品应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告产品共用的可行性，并有相应评估报告 172010GMP生产区生产区 生产区生产区排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。

应当尽可能避免明沟排水；不可的装置应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒各种管道、照明设施、风口和其他公用设各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒时应当进行消毒182010GMP生产区生产区 生产区生产区生产区内可设中间控制区域，但中间控制生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险操作不得给药品带来质量风险 生产区应当有适度的照明，目视操作区域生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求的照明应当满足操作要求 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

避免交叉污染并便于清洁 192010GMP（六）辅助用房（六）辅助用房1.1.辅助用房设置辅助用房设置（1）仓贮区，外包装清洁场所及取样室的设置；（2）备料室的设置；（3）检验室、实验室等设置应当与生产区分开生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开4）休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响5）更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通6）维修间应当尽可能远离生产区存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中202010GMP2.生产辅助用室的布置要求生产辅助用室的布置要求v（（1）称量室：宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同生产区，要有捕、吸尘装置2）设备及容器具清洗、存放室：应设置与生产区洁净级别相同的设备及容器具清洗、存放室地漏应加密封并应设纯化水供应设施无菌制剂还需增加灭菌设备v（3）清洁工具洗涤、存放室：为方便操作、使用，避免污染在不同洁净区内应设置相应级别的卫生洁具室，作为储存、清洁卫生洁具用 212010GMPv（4）洁净工作服的洗涤室、整衣室：清洗、整衣场所应与穿用生产区洁净级别相同。

三十万级的洁净服也可在一般区洗涤，但不可与一般区工作服用同一台设备洗涤222010GMP3.仓储区仓储区仓储区仓储区仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施仓储区应当能够满足物料或产品的贮照明设施仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控并进行检查和监控接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气的影响接收区的布局和设施应当免受外界天气的影响接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁行必要的清洁232010GMP仓储区仓储区仓储区仓储区如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。

当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放 通常应当有单独的物料取样区取样区的空气洁通常应当有单独的物料取样区取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致如在其他区域或采净度级别应与生产要求一致如在其他区域或采用其他方式取样，应能够防止污染或交叉污染用其他方式取样，应能够防止污染或交叉污染 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域于安全的区域 242010GMP4.质控区质控区实验室的设计应当确保其适用于预定的用实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存考察样品的存放以及记录的保存 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰外界因素的干扰质量控制实验室通常应当与生产区分开质量控制实验室通常应当与生产区分开。

生物检定、微生物和放射性同位素的实验生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开室还应当彼此分开质控区质控区252010GMP5.其他辅助区其他辅助区 辅助区休休息息室室的的设设置置不不应应当当对对生生产产区区、、仓仓储储区区和和质量控制区造成不良影响质量控制区造成不良影响更更衣衣室室和和盥盥洗洗室室应应当当方方便便人人员员进进出出，，并并与与使使用用人人数数相相适适应应盥盥洗洗室室不不得得与与生生产产区区和和仓储区直接相通仓储区直接相通 维修间应当尽可能远离生产区存放在洁维修间应当尽可能远离生产区存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中专门的房间或工具柜中262010GMP二、洁净区（无菌药品）空调净化二、洁净区（无菌药品）空调净化 系统设计与实施系统设计与实施272010GMP（一）新版（一）新版GMP对洁净区主要变化对洁净区主要变化v洁净区级别划分洁净区级别划分§静态-动态的变更，送风量加大§A级区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20%§无菌生产区：将无菌万级修改为A/B；v洁净区功能的调整洁净区功能的调整§冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A)§可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉v无菌药品生产的监控要求无菌药品生产的监控要求§对C、D级，按质量风险管理监测v受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针…282010GMPGMP在在HVAC上的变化上的变化v空调净化系统必须通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）v保持压力梯度v监控v动态“符合”v报警限度和纠偏限度v在验证周期等292010GMPHVAC-洁净区控制参数洁净区控制参数vGMP-98v换气次数：换气次数：√v自净时间：自净时间：v压差：对外压差：对外10；区间；区间5帕帕v洁净度洁净度/级别：级别：100、、1万、万、10万、万、30万万v微生物微生物§浮游菌：§沉降菌：√§表面微生物：vGMP新版新版v换气次数：换气次数：√v自净时间：自净时间：10-15分钟分钟v压差：压差：10-15 Pav洁净度洁净度/级别：级别：A/B/C/Dv微生物微生物§浮游菌: √§沉降菌: √§表面微生物: √302010GMP•1 悬浮粒子和微生物悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。

•2 温度和相对湿度温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响•3 换气次数换气次数：影响洁净度和人员舒适度•4 工作面截面风速工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度•5 静压差静压差：影响洁净度•6 照度照度：影响产品的工艺条件•7 噪声噪声：影响人员舒适度•8 新风量新风量：影响人员舒适度•9 自净时间自净时间：代表系统的“恢复能力”二）（二）HVAC-洁净区控制参数及影响洁净区控制参数及影响312010GMP（三）洁净级别与监测（三）洁净级别与监测高高风风险险操操作作区区，，如如灌灌装装区区、、放放置置胶胶塞塞桶桶和和与与无无菌菌制制剂剂直直接接接接触触的的敞敞口口包包装装容容器器的的区区域域及及无无菌菌装装配配或或连连接接操操作作的的区区域域，，应应用用单单向向流流操操作作台台（（罩罩））维维持持该该区区的的环环境境状状态态单单向向流流系系统统在在其其工工作作区区域域须须均均匀匀送送风风，，风风速速为为0.36-0.54m/s（（指指导导值值））应应有有数数据据证证明明单单向向流流的的状态并经验证在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。

状态并经验证在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速物料应当由指定人员签名批准放行物料应当由指定人员签名批准放行 A A级级级级指无菌配制和灌装等高风险操作指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域级洁净区所处的背景区域B B级级级级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区C C级级级级D D级级级级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区322010GMP空气悬浮粒子的标准空气悬浮粒子的标准洁净度级洁净度级别别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米静态静态动态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级级352020352020 B级级3520293520002900C级级3520002900352000029000D级级352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定332010GMP微生物监测的动态标准微生物监测的动态标准 洁净洁净度级度级别别浮游菌浮游菌cfu/m沉降菌沉降菌（（ 90mm））cfu /4小时小时表面微生物表面微生物接触接触（（ 55mm））cfu /碟碟5指手套指手套cfu /手套手套A级级 1 1 1 1B级级10555C级级1005025－－D级级20010050－－342010GMPv洁净室洁净室(区区)应根据生产要求提供足够的照度。

洁净应根据生产要求提供足够的照度洁净室室(区区)的照明光源宜采用荧光灯主要工作室照明的照明光源宜采用荧光灯主要工作室照明的照度为的照度为300lx(勒克斯勒克斯)；辅助工作室、走廊、气；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化用室可低于闸室、人员净化用室可低于300lx，但不低于，但不低于150lx对照度有特殊要求的生产区域可设置局部对照度有特殊要求的生产区域可设置局部照明照明 352010GMP（四）无菌药品空调净化系统设计与实施（四）无菌药品空调净化系统设计与实施1.设计原则 2.布局原则3.厂房和工艺设计 4.厂房和设计中可能出现的问题5.无菌生产核心区（参考）6.无菌操作关键区 7.无菌操作区举例8.HVAC系统图362010GMP1.HVAC1.HVAC的设计原则的设计原则v生产工艺一般由设施内部或邻近区域其它功能辅助支持包括仓储，办公室和实验室v生产设施的每个因素设计都应有助于最小化污染风险例如，外来污染通过采用人员更衣制度或组分的前处理达到最小化生产环境通过空气过滤，空气流和加压方式控制封闭环境通过物理隔离如墙等达到v人员和物料从一个区域进入另一个区域，同时要保持产品受到要求的保护，设计时必须将设施作为一个整体考虑而不是单独分离个体。

372010GMP无菌生产线无菌生产线D/M空调净化系统空调净化系统/公用系统公用系统偏差处理偏差处理/环境趋势控制环境趋势控制消毒程序消毒程序/操作操作无菌生产时需要介质灌装试验无菌生产时需要介质灌装试验日常日常日常日常“ “无菌保证无菌保证无菌保证无菌保证” ”厂房设施厂房设施D/MQA/QC人员人员工艺工艺l人流人流l物流物流l布局布局HVAC的设计原则的设计原则382010GMP2.HVAC的布局原则的布局原则v⑴洁净房间一般被设计成有特殊目的的功能性单元 洁净房间应由容易清洁和消毒的材料制成洁净房间而且应该不含有不必要的专制和固定设备、物料v⑵地漏不应该出现在无菌房间内v⑶如果可行，设备应该被设计能够灭菌在关键区域，设备不应该阻隔气流392010GMPHVAC 的布局原则的布局原则402010GMPHVAC的布局原则的布局原则•建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配阐明•HVAC产生的气流模式应与设备分布比较，确保不符合要求的乱流或死角在关键区不存在，且气流应位于产品接触面可能被污染的区域•隔断——隔离技术的采用会严重影响隔断——隔离装置内物流以及人员的接近。

•在无菌中心区应避免平坦表面，以防止对层流造成不必要的干扰•无菌加工区不允许有水槽412010GMP3.厂房和工艺设计厂房和工艺设计v强调良好的厂房与工艺设计对于控制污染风险的重要性强调良好的厂房与工艺设计对于控制污染风险的重要性p空气洁净度/单向流（用烟雾测试来评价是否有来自于相邻低级别洁净区的空气乱流和涡流）p关键区和储罐应保持正压防止微生物进入p物流、生产设备、人流和产品的良好设计p考虑操作人员数量以及影响p设备的设计应防止低洁净度级别的空气进入关键区p有监测系统发现偏差422010GMP厂房和工艺设计厂房和工艺设计v过时的技术过时的技术p 更多的污染机会v现代无菌工艺技术现代无菌工艺技术p 隔离器p 特殊屏障（附带适宜的严格控制程序）p 现代吹灌封一体机技术p 机器人系统432010GMP生产用隔离器生产用隔离器442010GMP4.厂房和设计中可能出现的问题厂房和设计中可能出现的问题n层流不足（单向流较差）n不恰当的洁净房间设计增加了人为干预n工艺流程中人为干预因素极大n同一楼面其它的房间在施工，增加了厂房内的空气污染n无菌连接设计很差n更衣程序设计差：增加了新的硬质塑料眼罩，却发现是一个污染源n层流罩内敞口的西林瓶转盘处，发现保护幕帘被打开452010GMP5.无菌生产核心区（参考）无菌生产核心区（参考）v无菌药品的分装/灌装区v灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域v产品/容器在无菌操作区内暴露的区域v任何与产品容器相连接的区域v灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域v采用热力灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域v容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区v无菌过滤器的连接、打开和组装v灭菌后的设备的组装462010GMP清洗设备蒸汽灭菌干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器冻干机最终灭菌蒸馏水机无菌药品生产工艺流程示意图无菌药品生产工艺流程示意图472010GMP6.无菌关键操作区无菌关键操作区2011-22011-24848MMSCIPSCIP灭菌灭菌直接包材直接包材接触部接触部0.45±20%￿m/s0.45±20%￿m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进操作者不能进入入Grade”A”区域区域。

使之不受使之不受操作者的操作者的呼吸影响呼吸影响关关键键点点482010GMP7.无菌操作区举例无菌操作区举例 492010GMP防虫滤器防虫滤器 新风新风 高湿排风高湿排风 除湿干燥风除湿干燥风 化学转轮除湿机化学转轮除湿机 初效初效 中效中效 多叶调节阀多叶调节阀送风机送风机新风新风送风管送风管表冷器＋加热器表冷器＋加热器排风排风熏蒸排气熏蒸排气铝板网风口铝板网风口回风回风表冷器表冷器高高 效效过滤器过滤器高效过滤高效过滤中效过滤中效过滤低噪音风机低噪音风机循环回风循环回风帘帘膜膜A级区级区B级区级区=无菌控制无菌控制 C级区级区回风回风 D级区级区HHCCCCA级区级区D区：清洗区区：清洗区欧盟、欧盟、WHO级区示意级区示意8.HVAC系统图系统图502010GMP关键参数关键参数512010GMP过滤器过滤器522010GMP高效过滤器袋式初(中)效过滤器空气净化空气净化————过滤过滤532010GMP洁净系统控制洁净系统控制---温湿度温湿度Temperature and Relative Humidity/温度和相对湿度Cleanness/洁净度洁净度Temperature/温度温度Relative humidity/相对湿度相对湿度Grade BS:22℃℃W:20℃℃55％％Grade C, Grad DS:24℃℃W:20℃℃55％％此数值用于设计，参数可根据需要进行调整542010GMP洁净系统控制洁净系统控制---压差压差 Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10 - 15 pascals (guidance values). 相邻洁净区房间之间的压差应为10-15帕斯卡（指导值）。

------EUcGMP 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染 -----中国新版GMP 相邻洁净区房间之间的压差应为12.5帕斯卡 -------FDAPressure Differential/压差552010GMP关于换气次数关于换气次数——设计设计6~20次次/h（（Grade D））20~40次次/h（（Grade C））40~60次次/h（（Grade B））气流流速和气流流型一样重要气流流速和气流流型一样重要ISPE HVAC 设计原则（2009）562010GMP单向流流型单向流流型572010GMPv单向流气流的净化原理是活塞和挤压原理，把灰尘从一端向另一端挤压出去，用洁净气流置换污染气流。

包括有垂直单向流和水平单向流v垂直单向流是气流以一定的速度从顶棚流向地坪的气流流型v水平单向流是气流以一定的速度从一面墙流向对面的墙的气流流型单向流净化原理单向流净化原理582010GMPv设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计v每小时送风量相当的换气次数： 0.45米/秒×3600秒 ×1米2=1620米3 1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时vB级：一般40-60次/小时（ISPE），应根据生产实际情况调节vLVP层流故障，影响无菌保证！ 单向流的保护作用单向流的保护作用1米米2.5米米工作面工作面0.45米米/秒秒592010GMPv非单向流气流的净化原理是稀释原理一般型式为高效过滤器送风口顶部送风；回风的型式有下部回风、侧下部回风和顶部回风等依不同送风换气次数，实现不同的净化级别，其初投资和运行费用也不同 非单向流净化原理非单向流净化原理602010GMP非单向流流型非单向流流型612010GMP（三）（三）HVACHVAC设计确认（设计确认（DQDQ））v厂房与设施厂房与设施§布局§洁净分区§人流/物流v关于隔离关于隔离§物理隔离§静态隔离（压差隔离）§动态隔离（流动气流隔离）622010GMP物理隔离物理隔离632010GMP压差隔离压差隔离642010GMP流动气流隔离流动气流隔离652010GMP气锁室气锁室662010GMP气锁室气锁室672010GMPHVACHVAC设计确认（设计确认（DQDQ））v系统设置系统设置§独立系统•β－内酰胺结构类药物、青霉素等强致敏性药物、避孕药、放射性药物、抗肿瘤类药物、强毒微生物及芽孢杆菌制品、其他特别需要防范的有菌有毒操作区、产尘量大的工序、生产无菌制剂的产品暴露位置如分装口和压塞、轧盖应有单向流5级洁净空气保护。

§不宜使用循环风的系统•产生易爆易燃气体或粉尘的场合、产生有剧毒、有严重危害物质的场合、有可能通过系统混药并有严重后果的场合、有可能通过系统交叉污染的场合等682010GMPHVACHVAC设计确认（设计确认（DQDQ））v负压系统负压系统§青霉素等高致敏性药品的精制、干燥特别是分装车间§强毒、致病微生物及芽孢制品车间§产尘量大对相邻环境洁净度构成威胁的，如口服固体制剂的配料、制粒和压片等操作室692010GMP（四）（四）HVAC系统的运行成本系统的运行成本HVAC系统设计会影响生产设施的运行成本，尤其因为通常要求系统设计会影响生产设施的运行成本，尤其因为通常要求24小时运作设计师可以通过在设计过程中考虑以下因素而影响运行成小时运作设计师可以通过在设计过程中考虑以下因素而影响运行成本：本：v最优换气次数v适合设施运行性质的最优投资回报周期v最优化压差v空气过滤安排以最大化HEPA过滤器的使用寿命v所有设计中使用同样尺寸的HEPA过滤器，减少零部件投入v良好的保养检测规程设计v使用循环空气或热量回收使用，如果交叉污染问题能解决v良好的工艺/设备确认和设施检验以及试车应符合工程质量管理规范（GEP）v规划布局的最小化成本702010GMP空调净化系统的节能运行 通过合理使用变频器降低能耗通过二次回风节约空调冷量通过热交换回收排出的冷(热)量系统处于值班状态时降低转速系统阻力低时降低转速用于室内热负荷小的空调系统用于要求相对湿度小的系统用于系统排风量大的系统用于相对送风量大的系统设计要点设计要点————节能环保节能环保712010GMP不同洁净级别洁净厂房的送风量、不同洁净级别洁净厂房的送风量、冷量投资耗电的指标冷量投资耗电的指标 气流流型洁净级别（级）送风量（m/s）（次/h）耗冷指标（W/m2）投资指标（元/ m2）耗电指标（W/m2）单向流垂直10100A>0.25m/s1300~150010000~130001.25~1.35水平100A>0.3m/s800~10005000~60000.9~1.0非单向流100050~60次/h 600~7002800~30000.25~0.3310000C25~30次/h500~6002000~22000.22~0.26100000D15~20次/h350~4001400~16000.13~0.16722010GMP（五）无菌生产工艺中的几个指标（五）无菌生产工艺中的几个指标Selected items in aseptic processv空气的洁净级别空气的洁净级别Air Classificationv人员人员Personnelv监控监控Monitoringv验证验证Validation732010GMP1.空气洁净级别（空气洁净级别（FDA CGMP 2004/9））Air classificationv在静态条件下进行验收和最终房间级别确定在静态条件下进行验收和最终房间级别确定在动态条件下进行（有人员参与，操作在进在动态条件下进行（有人员参与，操作在进行中）行中）v监控监控742010GMP2.人员人员Personnelv只有通过穿衣验证和相关质量要求的人员才只有通过穿衣验证和相关质量要求的人员才能进入无菌灌装区域能进入无菌灌装区域v无菌衣应该覆盖所有的皮肤和毛发（面罩，无菌衣应该覆盖所有的皮肤和毛发（面罩，兜缝，手套，洁净房穿的靴子）兜缝，手套，洁净房穿的靴子）752010GMP好的无菌操作好的无菌操作v接触无菌物料时只能用无菌的工具接触无菌物料时只能用无菌的工具 （例如：镊子）（例如：镊子）v动作缓慢，从容不迫动作缓慢，从容不迫v保持良好的穿衣规范保持良好的穿衣规范v操作人员周围的气流应保持畅通无阻、操作人员周围的气流应保持畅通无阻、v保持良好的生产操作规范，讲话时应远离产保持良好的生产操作规范，讲话时应远离产品，以免产品受到污染品，以免产品受到污染762010GMP3.HVAC系统验证的测试项目系统验证的测试项目v气溶胶对HEPA的检漏v自净时间、恢复测试v动态的重现性v核心区的控制、换气次数、粒子、微生物、压力梯度等v其它常规项目的测试v验证评价v再验证ISO14644.2等v风险管理-FMEA等772010GMP4.浮游菌/沉降菌/表面接触菌测试v浮游菌浮游菌§测试前应检查采样器／培养皿等§消毒§气流速度和采样时间v沉降菌沉降菌§测试前的检查§采样的步骤§真菌的采样v表面接触菌表面接触菌782010GMP微粒数量测量微粒数量测量792010GMP无菌测试无菌测试802010GMP浮游菌采样仪浮游菌采样仪812010GMP洁净室围护结构---墙板密胺树脂面层的墙体板材/Melamine skin panel : 彩钢板面层的墙体板材/Steel skin panel822010GMP洁净室围护结构洁净室围护结构------顶板顶板832010GMP洁净室围护结构洁净室围护结构------门门需要考虑：需要考虑：电子互锁电子互锁• 窗窗• 门锁门锁• 应急推杆应急推杆• 磁力锁磁力锁• 自动闭门器自动闭门器 （带合页（带合页）842010GMP洁净室围护结构洁净室围护结构------窗窗852010GMP洁净室围护结构洁净室围护结构------地面地面PVC环氧自流坪862010GMP洁净室围护结构洁净室围护结构------附件附件上检修洁净灯上检修洁净灯872010GMP洁净室围护结构洁净室围护结构------附件附件内部通风的整体更衣柜内部通风的整体更衣柜882010GMP清洁清洁外包外包洁具洁具清洗清洗洁具洁具存放存放缓冲缓冲称量室称量室中间站中间站消毒液配制消毒液配制制浆制浆制粒制粒压片室压片室前室前室中间站中间站容器存放容器存放容器清洗容器清洗模具模具包衣除尘包衣除尘除尘除尘制浆制浆包衣包衣干燥干燥包衣包衣中检中检手手消毒消毒二更二更一更一更二更二更一更一更 过道过道整衣整衣洗衣洗衣胶囊胶囊存放存放胶囊胶囊不合不合格品格品存放存放中间站中间站内包材内包材存放存放铝塑包装铝塑包装颗粒颗粒内包内包外包外包换鞋换鞋值班室值班室门厅门厅更衣更衣 更衣更衣楼梯间楼梯间洁净内廊洁净内廊洁净内廊洁净内廊洁洁净净内内廊廊车车车车间间间间工工工工艺艺艺艺平平平平面面面面图图图图洁净车间设计举例892010GMP车车车车间间间间洁洁洁洁净净净净区区区区域域域域划划划划分分分分图图图图清洁外包洁具洁具清洗清洗洁具洁具存放存放气闸气闸称量室称量室中间站中间站消毒液配制消毒液配制制浆制浆制粒制粒压片室压片室前室前室中间站中间站容器存放容器存放容器清洗容器清洗模具模具包衣除尘包衣除尘除尘除尘制浆制浆包衣包衣干燥干燥包衣包衣中检中检手手消毒消毒二更二更一更二更二更一更 过道整衣洗衣胶囊胶囊存放存放胶囊胶囊不合不合格品格品存放存放中间站中间站内包材内包材存放存放铝塑包装铝塑包装颗粒颗粒内包内包外包换鞋值班室值班室门厅门厅更衣 更衣楼梯间楼梯间洁净内廊洁净内廊洁净内廊洁净内廊洁洁净净内内廊廊D D级洁净区域级洁净区域 非洁净生产区域非洁净生产区域 非生产区域非生产区域902010GMP清洁清洁外包外包洁具洁具清洗清洗洁具洁具存放存放缓冲缓冲称量室称量室中间站中间站消毒液配制消毒液配制制浆制浆制粒制粒压片室压片室前室前室中间站中间站容器存放容器存放容器清洗容器清洗模具模具包衣除尘包衣除尘除尘除尘制浆制浆包衣包衣干燥干燥包衣包衣中检中检手手消毒消毒二更二更一更一更二更二更一更一更 过道过道整衣整衣洗衣洗衣胶囊胶囊存放存放胶囊胶囊不合不合格品格品存放存放中间站中间站内包材内包材存放存放铝塑包装铝塑包装颗粒颗粒内包内包外包外包换鞋换鞋值班室值班室门厅门厅更衣更衣 更衣更衣楼梯间楼梯间洁净内廊洁净内廊洁净内廊洁净内廊洁洁净净内内廊廊“ “ 非生产区非生产区” ”人流人流“ “ 非洁净生产区非洁净生产区 ” ” 人流人流D D级洁净区人流级洁净区人流人人人人员员员员流流流流动动动动图图图图912010GMP清洁清洁外包外包洁具洁具清洗清洗洁具洁具存放存放缓冲缓冲称量室称量室中间站中间站消毒液配制消毒液配制制浆制浆制粒制粒压片室压片室前室前室中间站中间站容器存放容器存放容器清洗容器清洗模具模具包衣除尘包衣除尘除尘除尘制浆制浆包衣包衣干燥干燥包衣包衣中检中检手手消毒消毒二更二更一更一更二更二更一更一更 过道过道整衣整衣洗衣洗衣胶囊胶囊存放存放胶囊胶囊不合不合格品格品存放存放中间站中间站内包材内包材存放存放铝塑包装铝塑包装颗粒颗粒内包内包外包外包换鞋换鞋值班室值班室门厅门厅更衣更衣 更衣更衣楼梯间楼梯间 原料、内包材原料、内包材 包装材料包装材料 半成品半成品 成品成品物物物物流流流流图图图图922010GMPv三、设备管理三、设备管理932010GMP主要内容v ●设计与安装v ●维修与维护v ●使用和清洁v ●校准v ●制药用水942010GMP与98版相比主要的变化 v强化了设备的设计、安装与维护的要求强化了设备的设计、安装与维护的要求v强化了计量校验的管理强化了计量校验的管理§校准的概念提出§失效、失准的计量仪表的控制v对制药用水的设计、安装与运行控制和监测对制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求措施进行了具体要求§注射水贮存方式的变化（70以上保温循环）§水系统的日常监测与趋势分析952010GMP（一）设备的设计、选型与安装（一）设备的设计、选型与安装v原则：v（1）必须符合预定用途 ；v（2）应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险 ；v（3）便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

v 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录962010GMPv1.适用性—预确认v2.洁净性v（1）应与生产相适应，便于彻底清洗、消毒或灭菌；v（2）凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；v（3）所使用的润滑剂等应不污染物料与容器v（4）与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装就避免死角、盲管972010GMPv3.方便、可靠v（1）操作、维修、保养方便、可靠v（2)售后服务维修保证v（3）使用寿命？性价比？v4、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验v5.安全982010GMP状态标志举例状态标志举例1.设备的状态标志设备的状态标志v完好、运行完好、运行:绿色绿色v待检修：黄色待检修：黄色v检修中：红色检修中：红色2.管道状态标志管道状态标志v名称名称v流向流向992010GMP（二）设备的维修与保养（二）设备的维修与保养v生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证v制药企业应制订设备保养、检修规程，定期检查、清洁、保养与维修设备。

v特殊容器的管理，如压力容器，需定期校验、操作工有上岗证1002010GMP（三）设备的管理制度（三）设备的管理制度v应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录，并由专人管理v1、配备专职设备管理人员,建立相应的设备管理制度v2、建立设备档案1012010GMP（四）使用和清洁（四）使用和清洁v1.生产设备清洁的操作规程应当规定 ：v（1）清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法；v（2）去除前一批次标识的方法；v（3）保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限；v（4）使用前检查设备清洁状况的方法1022010GMPv（5）如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；v（6）如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限v2.已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放1032010GMP（五）校　准（五）校　准v应定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录确保生产、检验中使用的计量器具都经校验合格并在有效期内。

v校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性 v衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期计量器具应在明显处贴校验合格证1042010GMPv四、制药用水四、制药用水1052010GMP（一）（一）纯化水系统的基础要求v1.工艺用水含义v2.纯化水、注射用水的制备（1） 贮罐和输送系统应选用316L不锈钢，内壁电抛光处理，能经受121℃消毒2）首次使用前应进行清洗处理清洗过程：纯化水预冲洗→1%氢氧化钠溶液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→纯蒸汽消毒1062010GMPv（3）输送泵润滑剂采用纯化水本身4）贮罐总送水管路上安装过滤器5）贮罐的通气口应安装疏水性过滤器并可以加热消毒1072010GMP（二）（二）纯化水的制备、储存和分配v1.纯化水的制备，应使其水质电阻率并符合《中华人民共和国药典》有关标准v2.纯化水储罐和输送管道所用材料，应无毒、耐腐蚀，宜采用不锈钢的材料　　v3.纯化水输送管道再设计和安装时，应避免出现死角、盲管，不应出现使水滞留和不易清洁的部位　　v 4.纯化水贮罐和输送系统，应能定期清洁、灭菌。

v纯化水可采用循环，注射用水可采用纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃℃以以上保温循环新标准）上保温循环新标准） 1082010GMP（三）纯化水、注射用水使用管理（三）纯化水、注射用水使用管理v1.纯化水、注射用水的质量标准v2.水系统的验证v取样地点、取样时间、验证项目、验证周期、日常检验周期等1092010 GMP结束结束 。