药物潜优化课件.ppt
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第十节 前药和药物传递系统前药(潜药, prodrug) 化合物本身没有活性, 但在体内通过代谢和生物转化,成为有活性的化合物, 称为前药 药物潜优化(Drug latentiation) 将有活性药物转变成非活性药物,在体内经酶或化学作用,生成原药发挥作用1药物潜优化 先导化合物进行潜优化战略的应用•水溶性(如注射用药/滴眼液)•吸收分布 药物靶部位浓度不足,根据靶部位的特性改变脂溶性或水溶性•药物作用于特定位点 组织或者器官存在高浓度或独特的酶•不稳定 药物到达靶器官前就已代谢失活•延长药物作用时间•毒性•病人的可接受性—气味,口感,注射时的疼痛感•制剂问题—如挥发性的药物前药化制成固体片剂2药物潜优化 潜优化药物的类型 载体前药(Carrier-linked Prodrug)和生物前体(Bioprecursor) 载体前体药物:活性化合物活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作用的结构部分)暂时性结合, 在适当的时候通过酶的作用去除载体,如酯的水解, 释放出活性化合物 生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药, 不是活性化合物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变分子结构本身改变, 称生物前体前药. 生物前体前药不能通过简单的基团解离而得到.3药物潜优化 载体前体药物分类•Bipartate:生物活性物质和载体直接相连•Tripartate:载体通过link与药物相连•Mutual prodrug:两个药物(通常有协同作用)相互连接,可互为载体.4药物潜优化 •优良的载体前体药物一般符合下列标准:1.药物与载体通常以共价键结合2.原则上前体药物活性较弱或没有活性3.药物与载体的结合键在体内一定能被打开4.载体要无毒5.为保证药物有效浓度,母体药物的释放要快5药物潜优化 载体前药的官能团连接•醇、酸和相关基团 酯作为前体药物的优势：普遍性，易制备，易调节亲脂性/亲水性，利用电性和立体效应调节稳定性•胺•磺酰胺•羰基化合物6药物潜优化 醇做成酯的前药7药物潜优化 •有的酯不一定是体内酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前药•琥珀酸酯可用来加快酯的水解•酯的活性太高，可以增加立体障碍或者延长脂肪酸的碳链来降低水解速率•酸性介质中给药，醇可制成缩醛或缩酮的形式8药物潜优化 中性介质时比非离子化酯稳定抗风湿药物9药物潜优化 胺制成载体药物•酰胺由于较难水解，较少用于前药制备•活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前药设计•氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解离，可用于前药10药物潜优化 J. Med. Chem. 2002, 45, 744-747Amino Acid Prodrugs: Lysine and Alanine11药物潜优化 抗惊厥药物Progabide通过还原体系的载体前药12药物潜优化 •磺酰胺•羰基—席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，恶唑啉（oxazolidine）， 噻唑啉（thiazolidine）13药物潜优化 Bipartate 载体前药举例•增加水溶性14药物潜优化 依托泊甙 BMY－40481Tween 80，聚乙二醇，乙醇15药物潜优化 提高吸收与分布的前药用于皮炎，瘙痒16药物潜优化 抗青光眼药物，易于穿透角膜17药物潜优化 •作用于特定位点的前药 药物如果提高亲酯性，会提高对所有组织的被动转运肠道灭菌药物，只能直肠给药口服18药物潜优化 Dibenzoyl-ADTN: 多巴胺激动剂 可到达中枢神经19药物潜优化 抗惊厥药物1 300易于穿透血脑屏障20药物潜优化 前列腺癌 : 癌细胞中含有丰富的磷酸酯酶和酰胺酶1.前药活化酶在正常组织中要低浓度或者缺失2.前药活化酶在肿瘤细胞中要有足够的表达和催化活性3.前药是肿瘤中酶的良好底物,但不能被肿瘤细胞以外的体内酶活化4.前药要能穿过肿瘤细胞膜5.前药和原药的毒性区别要大6.活化药物要能高度扩散或者被肿瘤邻近细胞主动吸收,并杀死邻近未表达该酶的肿瘤细胞7.活性药物合适的半衰期:能杀死邻近肿瘤细胞,而不泄露至肿瘤细胞以外从而引起其他损害21药物潜优化 寄生结肠处的细菌将糖甙水解，释放原药 22药物潜优化 •增加稳定性Propranolol 首过效应严重,口服生物利用度低血药浓度提高8倍23药物潜优化 治疗鸦片成瘾, 本身无成瘾性生物利用度提高45倍,28倍24药物潜优化 延长作用时间,降低释放速率•减少用药的剂量和频率•消除夜间用药•增加了病人的耐受性•减少了快速释放药物浓度波动的不利影响•低剂量,慢释放,减少了毒性•减少了胃肠道的副作用•通常用长链脂肪酸酯来缓释,水解慢,可肌注25药物潜优化 达峰时间 2~6小时芝麻油肌注, 药效持续1月半衰期 6~8 小时作用1月26药物潜优化 抗炎药物 Tolmetin sodium达峰时间 1小时9小时27药物潜优化 •降低毒、副作用抗青光眼, 降低视觉的副作用28药物潜优化 增加病人的耐受性抗菌素Clindamycin减少注射疼痛减少乙酸酯口服的苦味儿童用药29药物潜优化 Sulfisoxazole bitter tasteless30药物潜优化 •制剂问题下泌尿道感染的预防用药，适用于泌尿道术后及膀胱镜检查后留置导尿管者；在偏酸性条件下（尿液PH约6.5), 水解为甲醛 和马尿酸，甲醛有杀菌作用水解为醋酸,抗真菌31药物潜优化 大分子药物载体系统•一般战略 利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷尔蒙,白蛋白,脂质体,DNA, 右旋糖苷,抗体等大分子,将药物通过共价键结合上去,由于大分子理化性质的改变而影响药物的分布和吸收. 优点: 理化参数可以通过大分子来改变调节; 作用位点靶向性较强; 毒副作用可以降低 缺点: 口服不一定能很好吸收, 有可能产生免疫反应.•合成聚合物 聚合物与药物的轭合物一般不能通过细胞膜,但能通过细胞的胞饮作用进入细胞内, 一般不能在体内降解, 需要5~12个月从体内消除.•聚合氨基酸•其它大分子载体给药系统32药物潜优化 Same potency , less toxic33药物潜优化 立体障碍steric hinderence无雄激素活性34药物潜优化 活性与睾酮相当间隔臂 spacer arm35药物潜优化 •聚合氨基酸 选择合适的氨基酸做载体,能降解; 可以克服耐药性.二氢叶酸还原酶抑制剂 抗肿瘤聚合L-赖氨酸 能增加摄取, 克服耐药性, 对固体瘤的选择性增加聚合D-赖氨酸 无活性36药物潜优化 炔诺酮 , 该缓释可在大鼠中持续9月以上37药物潜优化 •Tripartate prodrug三联载体前药CarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrugspontaneousLinkerDrug38药物潜优化 Bioconjugate Chem. 2001, 12, 414-420aPaclitaxelProdrugaPaclitaxelProdrug39药物潜优化 氨苄西林, 口服生物利用度 约40%R=alkyl, aryl 啮齿动物中很快水解, 人体中较稳定40药物潜优化 巴氨西林匹氨西林BA 98~99%, 15min内ampicillin进入血液41药物潜优化 氧化还原药物释放系统---穿过血脑屏障42药物潜优化 43药物潜优化 •Mutual prodrug A mutual prodrug is a bipartate or tripartate prodrug in which the carrier is a synergistic drug with the drug to which it is linked.Sultamicillin 舒他西林44药物潜优化 生物前体前药生物前体前药的活化方式:质子活化水解活化消除活化氧化活化*还原活化*核苷活化磷酸化活化45药物潜优化 •质子活化46药物潜优化 •水解活化47药物潜优化 •消去活化抗风湿性关节炎药物leflunomide二氢乳清酸脱氢酶 48药物潜优化 •氧化活化49药物潜优化 50药物潜优化 抗肿瘤药物丙卡巴肼51药物潜优化 Carbamazepine anticonvulsantactive52药物潜优化 治癫痫药巴氯芬(Baclofen)潜药巴氯芬53药物潜优化 Journal of Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 45, No. 12DA agonist treat PD54药物潜优化 •还原活化55药物潜优化 水溶性差,易被腺苷脱胺酶脱胺P450治疗单纯疱疹病毒的脑部感染56药物潜优化 57药物潜优化 抗原虫药物如鸽子的毛滴虫58药物潜优化 low membrane permeabilityno cellular activityJ. Med. Chem. 2007, 50, 856-864type II diabetes and obesity.59药物潜优化 60药物潜优化 61药物潜优化 Tumor-Selective Nitroimidazolylmethyluracil Prodrug Derivatives: Inhibitors of the AngiogenicEnzyme Thymidine PhosphorylaseJ. Med. Chem. 2003, 46, 207-20962药物潜优化 •核苷活化次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 63药物潜优化 •磷酸化活化Selectively taken up by viral αDNA polymeraseNormal cellular αDNA polymerase64药物潜优化 •硫酸化活化毛发促进剂有活性活性更强65药物潜优化 •脱羧活化levodopa66药物潜优化 软药(Soft Drug): 指本身有治疗效用或生物活性的化学实体,在体内起作用后,经预料和可控制的代谢作用,转变为无活性和无毒性化合物. 软药和前药的区别： 一是它们的先导物不一样: 前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物； 二是它们的作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。
67药物潜优化 •Hard drug: A hard drug is a nonmetabolizable compound, characterized either by high lipid solubility and accumulation in adipose tissues and organelles, or by high water solubility.•In the lay press the term "Hard Drug" refers to a powerful drug of abuse such as cocaine or heroin 68药物潜优化 基于活性代谢物的软药设计以此为先导69药物潜优化 。
