甲状腺相关眼病.ppt

1甲状腺相关眼病甲状腺相关眼病 (thyroid-associated ophthalmopathy,TAO) .2v是一种由多种甲状腺疾病引起的眼部损害 v甲状腺相关眼病命名较为混乱：有Graves眼病(GO)、甲状腺眼病、浸润性突眼、内分泌眼病等 v甲状腺相关眼病的命名由A. P. Weetman在1991年提出v TAO绝大部分由Graves病（97%）引起，但其它甲状腺疾病如桥本甲状腺炎亦可导致TAOv目前GO和TAO是国内外文献中的常用命名 3流行病学v甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测方法的敏感性等 v对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年每10万人中有19人发病，男女比例为3：16 v未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将上升到40%v甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关v在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患TAO 4病因与发病机制 v一、遗传因素：各方研究多从Graves病着手v(一)家系研究方面：国内彭惠民等研究显示GD符合常染色体显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应。

主基因位于HLA(人类白细胞抗原)DR3或与其紧密连锁 v(二)特异基因研究方面：其遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关GD与HLA的关联性研究中，显示中国人HLA Bw46为GD易感基因 v(二)细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表达或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生CTLA-4与TAO的敏感性有关   5病因与发病机制v二、免疫因素 v(一)  共同抗原学说：v甲状腺和眼的共同抗原学说普遍为大家所接受研究较多的是促甲状腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗原有乙酰胆碱酯酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子C等 vTAO患者体内常有多种针对自身抗原的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要     6病因与发病机制v(二)  眼外肌抗原v眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原其中64KD抗原（黄素蛋白 Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研究相对较多vGD患者不论是否存在TAO，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体v约70%的TAO患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体抗体滴度与眼病的临床活动性和病程密切相关    7病因与发病机制v(三)  细胞免疫 v至少有三种细胞参与了这一过程 B细胞、T细胞及眼眶成纤维细胞。

vTAO病人血清中存在着多种细胞因子异常如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等 v刺激成纤维细胞合成并产生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部炎症反应及水肿,刺激成纤维细胞增殖、分化为成熟的脂肪细胞，使眶后脂肪组织容量增加，导致突眼 8病因与发病机制v三、环境因素v吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素可能的机制有：吸烟能导致氧化应激状态，从而引起眼部纤维母细胞增殖反应；低氧也可以刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生GAG；尼古丁和焦油可以使成纤维细胞在IFN-γ的作用下增强HLA-II型分子的表达；香烟提取物可增加GAG产生及脂肪生成9临床表现 v在临床上，TAO的发病呈双峰显示40岁左右为发病高峰，60岁左右为次高峰女性较男性多见，男女比例接近1：6，严重病例常发于50岁以上和男性人群vTAO最常见的首发症状为眼睑退缩，伴或不伴突眼，发生于70%以上的病人 10临床表现v(一) 眼睑退缩、下落迟缓v当上睑缘在角膜缘处或上方，下睑缘在角膜缘下方1-2mm，就可诊断为眼睑退缩v在眼睑退缩中，上睑退缩多见上睑退缩、下落迟缓是具有诊断价值的眼征vTAO患者出现眼睑退缩的原因可能是：Muller肌作用过度；提上睑肌或下睑缩肌与周围组织粘连。

 11临床表现v(二) 眼球突出v眼球突出也是TAO患者常见体征之一v不同的性别、年龄、种族，其眼球的正常上限都不同女性的突眼度测量值常比男性低，儿童的突眼度比成人低，亚洲人较白种人低 v中国人正常眼球突出度双眼在12-14mm，大于18mm或双眼突出度差值超过2mm时应诊断眼球突出v多为双侧眼球突出，可先后发病早期多为轴性眼球突出，后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，出现眼球突出并固定于某一眼位，影响外观 12临床表现v(三) 软组织受累v眼睑充血肿胀v球结膜充血水肿v泪器受累，如泪阜、泪腺的充血水肿v眼眶软组织肿胀v引起患者的一系列临床症状，如眼部不适、眼干、胀痛、异物感、畏光、流泪、复视、视力下降等 13临床表现v(四) 眼外肌受累v受累较多的依次是下直肌、上直肌和内直肌，外直肌受累较少见 v眼球向受累肌肉运动相反的方向转动障碍，如下直肌病变，眼球向上转动受限v眼外肌增厚，患者多主诉复视v复视造成头疼、眼胀、生活学习和工作极端困难v看近物或阅读不能持久，久后患者感到眼痛、头昏，类似青光眼的表现 14临床表现v(五) 角膜受累vTAO患者眼眶软组织水肿，眼睑闭合不全常可导致角膜炎，角膜溃疡等。

若继发感染，角膜灰白，炎性浸润、坏死形成溃疡，可伴有前房积脓、化脓性眼内炎严重时患者失明、剧痛，需摘除眼球15临床表现v(六) 视神经病变v视神经病变是TAO的继发性改变 ，主要原因是由于眶尖眼外肌肿大对视神经压迫、眶内水肿或眶压增高所致v本病变进展较缓慢，视功能逐渐下降，很少有急性发作者 v视力减退、视野缩小或有病理性暗点；眼底可见视乳头水肿或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲扩张 16TAO分级(Ⅰ) 分级定义英文缩写0无症状或体征N  no signs or symptoms1只有体征O  only signs2软组织受累S  soft-tissue involvement3眼球突出P  proptosis4眼外肌受累E extraocular muscle involvement5角膜受累C   corneal involvement6视力丧失S  sight loss美国甲状腺学会1977年，NOSPECS标准 1969年Weerner最早提出17TAO分级(Ⅱ)分级定义英文缩写0无症状或体征N  no signs or symptoms1只有体征而无症状(体征只限于上睑挛缩，凝视征，眼睑开大)O  only signs2软组织受累(有症状及体征)0 无  a 轻度  b 中度  c 重度 S  soft-tissue involvement3眼球突出>正常上限3mm，有或无症状0无 a>正常上限3-4mm b>正常上限5-7mm c>正常上限8mm P  proptosis4眼外肌受累(常伴有复视及其他症状体征)0无 a 各方向极度注视时运动受限 b 运动明显受限 c单或双眼固定 E extraocular muscle involvement5角膜受累 0无 a角膜点染 b角膜溃疡 c角膜云翳、坏死、穿孔 C   corneal involvement6视力变化(视神经受损)0无 a视盘灰白，缺血，视野缺损，视力为1.0-0.3 b同上视力为0.3-0.1 C 盲目，无光感，视力<0.1S  sight lossOphthalmologica,Basel 197:75-84,198818TAO病情严重度评估标准级别突眼度（mm）复视视神经受累轻度19-20间歇性发生视神经诱发电位或其他检测异常，视力＞9/10中度21-23非持续性存在视力＞8/10-5/10重度＞23持续性存在视力＜5/10注：眼球突出度是突眼计或CT/MRI的测量结果，不同人种突眼度不同，通常认为超过正常中间值间4mm 以上为异常。

歇性复视：在劳累或行走时发生；非持续性存在:眨眼时发生；持续性存在复视；阅读时发生严重的TAO眼病：至少一种重度表现，或两种中度，或一种中度+两种轻度表现2006年EUGOGO19TAO病情严重度评估标准 级别   表现治疗威胁视力DON和/或角膜受损立即干预治疗中重度眼睑挛缩≥2mm, 中或重度软组织受累眼球突出≥3mm(同种族同性别正常人群)间断或持续性复视轻度角膜外露TAO尚未影响视力，但是对生活质量有很大的影响，以评估外科手术或免疫抑制治的风险活动期：免疫抑制治疗非活动期：手术治疗轻    度轻度眼睑挛缩<2mm轻度软组织受累眼球突出<3mm 暂时性或无复视 角膜暴露症状对润眼剂有效TAO对生活质量影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性 2008年EUGOGO严重性分级及治疗的最新建议20TAO临床活动度评分(CAS)表(Ⅰ)评分症状1自发性球后疼痛1眼球运动时疼痛1眼睑发红、充血1结膜弥漫性充血、发红1眼睑水肿1球结膜水肿1泪阜水肿11-3个月内突眼度增加2mm以上11-3个月内眼球向任何方向活动度下降5度以上11-3个月内视力下降（斯内仑视力表下降一行）1989年Mourist提出＞4分21TAO临床活动度评分(CAS)表(Ⅱ)评分症状1自发性球后疼痛1眼球运动时疼痛1眼睑红斑1眼睑水肿1结膜充血1结膜水肿1泪阜肿胀1992年由美国、欧洲、亚洲、拉丁美洲特设专家咨询委员会（AdHOC委员会）推荐，＞3分22实验室检查 v甲状腺功能：血清TT3，TT4，FT3，FT4；同时检测TSH。

v甲状腺自身抗体：TgAb，TPOAb ，TRAbv眼外肌自身抗体: 线粒体琥珀酸脱氢酶黄素蛋白亚基(抗Fp亚基)、G2S和肌钙蛋白等抗原抗体G2S抗体及抗眼肌抗体在TAO患者激素治疗无效时水平不降低，在治疗有效者复发时水平再次升高，提示抗眼肌抗体(EMAb)及G2SAb可作为激素治疗无效及复发的预测指标 v炎性因子的检测：GAG，IL-6GAG在活动性眼病患者血浆和尿中水平升高，免疫抑制治疗则可降低其水平IL-6在活动性TAO患者血液中水平显著升高，经有效治疗，IL-6可明显下降  23超声检查 vA超  vA型超声可精确地测量眼肌的厚度，为甲状腺相关性眼病提供定量诊断依据A超提示眼肌厚度增加，此时进行药物治疗，可取得较好的疗效当疾病进入静止期，眼外肌纤维化，A 超提示眼外肌厚度不变或减小，可根据情况选择手术治疗v只是A超很难直观的分析肌肉间的关系，和软组织的情况， 24超声检查vB超  vB型超声可形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，可以较准确地判断病变的组织结构v对甲状腺相关眼病患者来说，眼外肌增粗临床上只能确诊12％，但B超声波检出率是95％  vB型超声检测眼外肌厚度，可重复性好，操作简单，病人容易接受。

vB型超声的缺点是根据图象进行人工定位测量，缺乏客观的检查标准，存在更多的人为因素，结果准确性和可重复性稍差 25 CT检查 vCT分辨率较高，能清晰地显示眶内软组织和眼眶骨性结构，是TAO的一种简单有效的常规检查 vTAO最突出的CT特点是单眼或双眼、一条或多条眼外肌呈梭形肿胀，下直肌最易受累，其次为内直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常 v典型特征还有脂肪水肿，眶隔前突等，及肌肉肥大的继发改变如视神经受压，眶骨改变等v眼外肌CT三维重建技术可直观显示四条眼直肌形态，为评价眼外肌受累程度提供客观依据，并可与眶内软组织、眶壁、眶尖及眶周病变进行鉴别诊断 v不能鉴别早期肌肉水肿或后期纤维化 26 MRI  vMRI也是观察眼外肌很有价值的方法，且软组织分辨率明显高于CTMRI可表现出眼睑、泪腺、提上睑肌等软组织体积增厚，以及视神经轴受压迫、局部水肿等  vMRI影像对TAO的诊断已不仅仅局限于眼外肌的形态学改变，而更多的是研究眼外肌信号的改变T2时间延长表示其含水量高，为急性期；T2时间缩短则表明其含水量少，即纤维化期  vMRI可以作为TA0球后放射治疗疗效预测的重要手段，信号强度比值愈高，疗效愈好。

 27生长抑素受体显像 v是一种评价疾病活动性的新方法，可使炎症活动期眼眶组织细胞显像，有助于评判TAO的临床分期 v生长抑素受体显像结果受眶内组织受体亚型及其表达量、循环中生长抑素水平的影响，当病变组织部表达可与生长抑素类似物特异结合的相应受体亚型或表达量很低时，易出现假阴性结果28诊断v参照1995年Bartley的TAO诊断标准 v若患者出现 眼睑退缩：只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断v①甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；②眼球突出，眼球突出度≥20 mm，双眼球凸度相差＞2 mm；③眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；④视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释在排除其他原因 v若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者须具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似的体征 29鉴别诊断v眼外肌肥大和/或突眼的鉴别诊断：v1、Cushing综合征   2、肥胖病  3、眶假瘤 v4、特发性肌炎      5、眶蜂窝织炎    6、眶淋巴瘤v7、脑膜瘤          8、白血病        9、横纹肌肉瘤v10、转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）v11、血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）v12、系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）v13、Wegener氏肉芽肿  14、嗜酸性肉芽肿 15、囊肿 Bartalena & Tanda, NEJM 2009 3430鉴别诊断 v(一) 眼眶炎性假瘤v也称为非特异性眼眶炎症综合征，发病原因尚不明，无眼部原因，亦未发现相关全身疾病。

非特异性炎症可弥漫浸润眶内组织，或侵犯某些特异组织，如眼外肌，泪腺等v临床上一般起病突然，男女发病率无差异，可表现为眼睑红肿、有时伴疼痛，球结膜充血，眼球突出或运动受限vCT可见眶内软组织影，可累及眼外肌，肌腹及肌腱不规则扩大，泪腺可受累肿大v病理学改变分为淋巴细胞为主型、混合细胞型、硬化型(大量结缔组织增生，少数炎性细胞浸润)31鉴别诊断v(二) 眼眶肌炎v眼眶肌炎是眼外肌的特发性炎症v与甲状腺相关眼病不同的是，眼眶肌炎的疼痛较严重，通常是就医的主要原因v见于所有年龄的人群，通常在数天内发病，上睑抬举无力较常见，上睑退缩少见，v影像学检查方面，有时可见双眼受累，较少出现多块眼肌受累，但肌腱通常受累 32鉴别诊断v(三) 眶脑膜瘤v脑膜瘤常起源于视神经蛛网膜细胞、骨膜的异位脑膜瘤或蝶骨嵴脑膜瘤v常见于中年妇女，临床表现为眼睑肿胀、眼球突出、视力下降，常有一定程度的上睑抬举无力，而不是上睑退缩v诊断方面CT较MRI更具优势CT可见视神经肿胀呈弥漫性，或在眶内呈球状肿块，可见钙化影，若视神经周围肿瘤发生钙化，可出现“双轨”征 33鉴别诊断v(四) 颈动脉-海绵窦瘘v常有头部外伤史，因颈动脉血高流量及高压力流入海绵窦以致发病。

v多突然起病，出现严重眼痛及头痛，视力下降，眼睑肿胀、球结膜充血水肿，眼球突出，运动受限眼眶可扪及搏动，听到杂音vCT可见多个眼外肌肿大，内直肌多受累，其次为外直肌及上直肌肿大的眼外肌多呈纺锤形或圆柱形，边界多清晰，肌附着处多不受累34鉴别诊断v(五) 眼眶转移性肿瘤v远处恶性肿瘤转移到眼眶，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌较常见眼内转移较眼眶转移多见，比例大致为1.4:1，常见部位依次为眶外侧、上方、内侧、下方肿瘤转移至眼眶多侵犯骨质v临床特点：病程较短，眼球突出和运动受限最常见，运动受限程度超过眼球突出程度出现复视或眼部疼痛，最早的症状常为疼痛和麻木vCT扫描多见单个眼外肌肌腹扩大，纺锤状或结节状，肌腱通常不受累，内直肌或外直肌受累多见，偶有相邻两肌肉或软组织受累，可见骨质破坏 35治疗 v目的:一是阻止疾病的继续进展，二是改善症状及体征、避免出现或加重角膜及视神经病变，尽可能保护和恢复视力，改善容貌 v并不是所有患者都需要针对眼病进行特殊治疗甲状腺相关眼病严重性与活动性两项指标的评估指导TAO的临床治疗v对于严重度的评估，现在常用的评价标准为：NOSPECS标准和EUGOGO甲状腺相关眼病病情严重度评估标准 vEUGOGO建议活动性评估使用临床活动性评分(CAS) 36治疗v轻度TAO通常只需密切观察随访 .v对于轻度TAO患者，眼部的局部治疗通常有效，甲亢缓解后轻度TAO也会随之缓解。

v若其由于眼睑退缩，组织水肿、突眼等症状对其社会心理功能及生活质量不满，在权衡利弊后，也可进行相关的治疗 37治疗v中重度甲状腺相关眼病的患者，除了患者无症状或不愿接受治疗的，通常都需要积极治疗v中重度患者且CAS评分>3/7分的，常采用免疫抑制治疗，也可采用放射治疗；非活动性的中重度TAO患者可考虑康复手术治疗v对于威胁视力TAO(DON)患者，常用系统性的激素治疗和(或)手术治疗，眼眶减压术可快速缓解威胁视力TAO(DON)患者的症状，挽救患者眼球及视力38治疗--基本治疗 v戒烟 :在TAO患者中，吸烟者病情更易发展，其严重程度与吸烟的数量多少相关;吸烟还会削弱激素治疗及放射治疗的敏感性v一般支持治疗  支持治疗包括注意用眼卫生，注意眼睛多休息如戴有色眼镜，使用人工泪液，夜间遮盖角膜，保护角膜，抬高床头减轻眶周水肿，戴棱镜矫正轻度复试 39治疗--基本治疗v甲亢的控制v甲亢或甲减都可以促进TAO进展，所以对于TAO患者，甲状腺功能应当维持在正常范围之内.v甲亢未控制时，一方面TSHR抗体增加，刺激成纤维细胞增生肥大，导致眶内炎性细胞浸润，组织水肿，眶内容物增加，眼球外突另一方面，甲亢使得交感神经过度兴奋，可引起眼外肌运动不协调，引起相应眼征。

v注意的是，甲亢的控制不可过快甲亢控制过快，会使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善40治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v最常用v用药方法有口服、球后注射及静脉用药三种v机制：①免疫抑制作用②非特异抗炎作用：干扰T/B 细胞作用；减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集；抑制免疫活性细胞、细胞介质释放③抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成v如无禁忌证，处于临床活动期的中重度患者及威胁视力TAO患者均可使用v全身激素治疗适用于病程短，伴显著眼部软组织炎症者效果较好慢性病程1年以上，无或轻度炎症，眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗 41治疗--免疫调节治疗皮质类固醇vChar提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者v(1) 存在急性炎性疾病的患者有很好的疗效 v(2)适用于发展至甲状腺视神经病变并伴轻微视觉损失的患者(视力≥20/80) v(3)近期(＜6个月)伴有明显软组织炎症严重甲状腺相关眼病患者v(4)极少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后，还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗，以保持疗效或防止疾病复发或恶化v(5)所有准备作眼眶减压术前或术中要使用全身激素治疗。

 42治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v口服治疗  v2008年EUGOGO共识推荐的起始剂量通常为泼尼松80-100mg/d或1mg/kg*d中国指南推荐泼尼松40-80mg/dv一些开放性试验或随机实验研究，比较了口服皮质类固醇与其他治疗方法，显示33%-63%TAO患者如有较好的疗效v主要是对软组织改变、近期受累的眼肌及DON疗效较好 43治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v目前，口服泼尼松的推荐起始剂量为1mg/(kg*d)，随后可根据眼病的临床评估结果逐渐减量，平均每2-4周减少2.5-10mg，最小维持量维持数月治疗需要持续3-12个月v在减量期间或停药后出现复发者需延长维持治疗时间v如需对活动期患者行放射性碘治疗，则应预防性使用糖皮质激素在碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，随后逐渐减量，2个月后停药44治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v静脉治疗：静脉注射皮质类固醇，其疗效优于口服激素用药，有效率分别为80%与50% v静脉用药方案，有以下几种较为常用v(1)甲基强的松龙500～1000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次总剂量不超过4.5～6.0g。

中国甲状腺疾病诊治指南 2008) v(2)对于中重度TAO患者，甲基强的松龙静滴500mg，每周1次，共6周；以后改为250mg，每周1次，共6周总剂量4.5gv(3)对于中重度TAO患者，甲基强的松龙静滴500mg，连用3d，每隔4周1次，共4次(12周)，总剂量6g45治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v(4)对于重度TAO患者，甲基强的松龙静滴15mg／kg，连用2d，每隔2周1次，共4次；以后改为7．5mg／kg，连用2d，每隔2周1次，共4次总疗程14周合并眼眶局部放射治疗，总放射量20Gy，分10次进行，疗程2周v(5)对于重度TAO患者, 甲基强的松龙静滴1000mg，连用3d，每周l次，共2次；以后改为强的松口服40mg，连用2周；然后每4周逐渐递减lOmg至20mg；再每周逐渐递减2.5mgv以上方案中，由于第二种方案总的用药剂量较少，不良反应小，治疗方式方便，且其疗效并不逊于其他剂量较大的静脉用药方案，故近期受到较多关注但其长期疗效及复发率等数据还需进一步收集  46治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v静脉甲泼尼龙累计剂量10-24g可致严重急性肝损伤v其可能原因为：激素引起的剂量依赖性肝损害、免疫抑制后出现的病毒性肝炎、治疗前存在脂肪肝、以及激素撤药后免疫激活引起的免疫性肝损害。

v因此，建议静脉甲泼尼龙累计剂量应控制在4.5-6g(EUGOGO不超过8g)，不要快速停用激素v在治疗前须评估患者的肝脏功能、病毒指标、自身抗体等，并进行随访 47治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v球后注射或结膜下注射v为减少皮质类固醇所致全身不良反应，可采用球后注射法治疗活动期眼病 v局部注射治疗疗效弱于口服治疗 48治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v治疗有效定义为：在12周内出现下列三项或三项以上改变v①突眼度下降>2mmv②眼睑宽度下降>2mmv③眼压下降>3mmv④眼直肌总宽度下降>3mmv⑤凝视初始时无复视或复视等级降低v⑥视力增加49治疗--免疫调节治疗皮质类固醇v长期使用皮质类固醇，其可能的副作用有v类Cushing表现，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等v严重者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死v因此使用前应取得患者的知情同意50治疗--免疫调节治疗其他免疫调节剂v环孢素 v抑制T 淋巴细胞活性、抑制单核细胞与巨噬细胞的抗原表达、诱导T辅助细胞活性、抑制细胞因子的产生而影响体液免疫与细胞免疫v环孢素是目前被认为较有效的药物之一。

对缩小肿大的眼外肌、减轻突眼、改善视力、使眼球总积分下降有一定疗效v环孢素与糖皮质激素联用效果优于单用任何一种药物， 特别是对单用激素抵抗以及病变持续活动需要长期干预的患者 v环孢素的主要不良反应为肝肾功能损害，副作用较大，建议治疗剂量不超过5mg/(kg*d)，并定期监测血药浓度 51治疗--免疫调节治疗其他免疫调节剂v甲氨蝶呤v抗叶酸类抗代谢药物通过抑制二氢叶酸还原酶，阻断DNA的合成和细胞增殖，从而抑制T、B淋巴细胞的免疫应答所致炎症反应v副作用有轻度一过性恶心，肝细胞毒性，脱发，口腔溃疡等52治疗--免疫调节治疗其他免疫调节剂v环磷酰胺v烷化类免疫抑制剂，主要杀伤增殖期淋巴细胞，抑制受免疫刺激的B、T淋巴细胞转化为淋巴母细胞，作用强且持续时间长，但抗炎效果稍差v文献报道用于治疗TAO，临床疗效明确，如配合糖皮质激素，远期疗效也较为满意v可导致骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎，心脏毒性等53治疗--免疫调节治疗其他免疫调节剂v其他 v霉酚酸酯、雷公藤等免疫抑制剂对TAO也有一定疗效，但尚待大规模临床试验证实v目前上述药物仅推荐作为皮质类固醇的辅助治疗，而不推荐单独使用 54治疗--静注丙种球蛋白vKahaly报告，40例重度活动性TAO患者被随机分为泼尼松(19例，100mg/d)和静注丙种球蛋白(21例，每三周连续2天予以1g/kg)两组，维持治疗18周。

v结果显示，两组缓解率均为63%，静注丙种球蛋白组患者的甲状腺相关自身抗体下降水平较显著，但有患者出现发热(1例)和头痛(1例)两种不良反应 55治疗--生长抑素类似物v奥曲肽为长效生长抑素类似物，有结果表明，其作用较糖皮质激素降低TAO积分更明显，并且减轻组织炎症和改善眼肌运动障碍，减少葡萄糖胺(GAG)的生成v但近期的随机对照研究不支持生长抑素类似物用于治疗TAO v大剂量奥曲肽也可导致头痛、乏力、水肿、高血糖等反应v有学者提出，使用可结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如SOM230)可能会有一定疗效 56治疗--血浆置换法v清除或减少与本病相关的抗原、 抗原抗体复合物以及某些细胞因子，还能影响血浆粘滞性及血浆内的组成成分v目前对其确切疗效仍难以肯定，临床上常需配合使用糖皮质激素或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或环磷酸胺)v一般5--8d内行血浆置换4 次，置换出血浆共1OL，代之以稳定的血浆蛋白溶液v在末次置换后，加用强的松40mg/d和硫唑嘌呤100mg/d,3、4周后逐渐减至维持量，总疗程3个月 57治疗—放射治疗v机制是射线照射眶内组织，杀伤眶部浸润的淋巴细胞及炎性细胞，从而抑制细胞因子的释放，使眼眶成纤维细胞增殖及GAGs形成减少。

v眶部放射治疗，累计剂量通常为20Gy，分成10次剂量在2周期间完成，是最常使用的方法；也可以每天2 Gy在20周内完成，有效且易于耐受v糖尿病、高血压视网膜病变者是眶照射治疗的禁忌症，威胁视力TAO(DON)患者并不推荐使用放射治疗v皮质类固醇联合眶部放射治疗较任何一种单一治疗更有效且更持久联合治疗可以有效地利用激素的快速起效特征和放疗的持久作用此外，激素可预防放疗引起的一过性炎症加重效应， 而放疗则可降低激素停用后的复发率  58治疗—眼科治疗眼科药物治疗v①眼部症状，如异物感、流泪等，可用人工泪液，如0.5-1%的甲基纤维素滴眼剂v②眼部充血水肿、角膜上皮脱落、荧光素素染色阳性者，可用抗菌消炎眼液或眼膏，通常白天用眼液3次/d，夜晚睡前用眼膏也可与糖皮质激素滴眼液交替使用 v③改变病人睡眠时的体位，床头抬高仰卧，以减轻眼睑及眶周软组织肿胀也可服利尿剂，但对其效果尚有争议v④眼睑退缩：对甲状腺相关眼病患者一般使用5%硫酸胍乙啶眼液3次/d，可使眼睑退缩减轻或消失，该药为去甲肾上腺素能神经阻滞剂，通过耗竭交感神经末梢存储的去甲肾上腺素来治疗 59治疗—眼科治疗眼科药物治疗v⑤眼压升高：常用降眼压药有噻吗洛尔、毛果芸香碱眼液等，需定期观察随访。

v⑥肉毒杆菌毒素：可选择性的作用于周围胆碱能神经末梢，抑制乙酞胆碱的释放，使肌肉麻痹，起去除神经支配的作用，治疗上睑退缩时，退缩的程度不同，药量也不同 60治疗—眼科治疗眼科手术治疗v目的：改善患者眼部症状、保护视力及改善容貌v常用手术方法：眼睑退缩矫正术、眼肌手术及眼眶减压术v眼睑退缩矫正术：指征就是上睑退缩，伴有上睑闭合不全并影响容貌当眼睑显著退缩>1mm且两侧不对称时推荐手术v行眼睑退缩矫正术需注意辨别是真性眼睑退缩还是由下直肌纤维变形导致的假性退缩 61治疗—眼科治疗眼科手术治疗v眼肌手术，手术指征：v①眼外肌受累导致眼球运动受限甚至出现复视v②眼外肌受累致斜视而出现异常的头部姿势 v③为了改善患者容貌62治疗—眼科治疗眼科手术治疗v眼眶减压术，指征：v①眼球前突导致的角膜炎或角膜溃疡v②眼外肌肥大及脂肪增加压迫视神经导致的视神经病变，视野缺损，视力下降等v③严重的浸润性突眼v④病人难以接受外貌改变时v眼眶减压术：保守的只切除脂肪组织效果不佳，可采用切除部分骨性眼眶v术式：经眶式、经窦式、经颅式等。