过继免疫细胞治疗基础篇移植免疫给我们的启示.ppt

过继免疫细胞治疗基础篇---移植免疫给我们的启示为什么要了解移植免疫？移植的器官患者的肿瘤治疗肿瘤能否从器官排异及耐受中学习更多？异体器官移植排异是过继免疫细胞治疗的模板被排掉的肾脏肿瘤能否被排掉？移植免疫Transplantation Immunology1. 同种异型移植排斥的免疫学基础 2. 同种异型移植排斥的分类及效应机制1912年诺贝尔生理学或医学奖亚历克西斯卡雷尔(法国)血管缝合和器官移植历史上移植的重大事件20世纪初，器官移植实验探索Great events in history of transplantation1960年诺贝尔生理学或医学奖彼得·布莱恩·梅达沃发现获得免疫耐受 接枝反应是一个免疫现象 1950年代,对皮肤移植诱导免疫耐 受的新生儿注射小鼠同种异体细 胞Great events in history of transplantation1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应1980年诺贝尔生理学或医学奖乔治·d·斯奈尔，琼Dausset发现 人类移植抗原(HLA)- - - - - MHCGreat events in history of transplantationMHC的发现 临床移植器官及组织• 角膜 • 心脏 • 肝脏 • 肺脏 • 肾脏 • 胰腺 • 骨髓 • 皮肤 。

移植物分类• 自体移植物（autografts） – 移植物来自受者自身 • 同基因移植物（isografts） – 移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者 • 同种异型移植物（allografts） – 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体 • 异种移植物（xenografts） – 移植物来自异种动物同种异型移植排斥的机制• 细胞免疫机制（T细胞） • 体液免疫机制（B细胞）• NK细胞的作用细胞免疫机制同种异型移植排斥反应主要是由受者的T细胞介导的、针对移植物表面同种异型抗原的细胞免疫应答同种异型识别的分子机制• 受者T细胞如何识别供者MHC分子？• 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型MHC分子？– 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子– 10５-10４的特异性T细胞前体识别一般抗原受者T细胞如何识别供者MHC分子?• 直接识别• 间接识别直接识别（direct recognition）• 不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植 物细胞表面完整的同种异型MHC分子• 交叉识别(Cross recognition)受者T细胞克隆 – 正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物 – 同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物 – 分子基础 两者决定簇可能很相似间接识别（Indirect recognition）• 同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受 者APC加工递呈，为T细胞识别• 排斥反应较弱、较缓慢 • 急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的 作用 • 急性排斥反应早期与直接识别机制协同发挥作用直接识别和间接识别的比较直接识别 间接识别MHC分子形式完整的同种异型MHC 分子同种异型MHC分子来 源的抗原肽APC不需受者APC需要受者APC活化的T细胞CD4+/CD8+T细胞CD4+/CD8+T细胞排斥反应中作用急性排斥反应慢性排斥反应排斥反应强度非常强烈较弱CD4＋T细胞和CD8＋T细胞的作用CD4＋T和CD8＋T均参与，CD4＋T更重要 • 直接识别和间接识别活化的CD4＋T – 分泌CK（细胞因子） – 激活和招募MΦ（巨噬细胞） • 直接识别活化的CD8＋T能杀伤移植物细胞 • 间接识别活化的CD8＋T不能杀伤移植物细胞 • 直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物 抗体,而间接识别活化的Th2则能NK细胞的作用• 受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细胞被激活• 活化T细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，活化NK细胞同种异型移植排斥的分类及效应机制• 宿主抗移植物反应 • 移植物抗宿主反应同种异型移植排斥反应分类• 宿主抗移植物反应 （备注:与我们相关自体自体过继免疫细胞细胞）(Host-versus-graft Reaction, HVGR) – 见于一般器官移植• 移植物抗宿主反应 （备注：与我们相关异体异体过继免疫细胞）（更适合于造血系 统肿瘤及循环中的肿瘤细胞）(Graft-versus-host Reaction, GVHR ) – 主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植急性排斥反应 （Acute Rejection）• 发生时间 – 移植后数天至2周左右出现 – 80%～90%发生于移植后一个月内 • 病理变化 – 急性体液性排斥反应 • 血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎 – 急性细胞性排斥反应 • 实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、MΦ浸润• 发生机制 – 移植物血管损伤 • 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体 • 补体依赖的细胞毒作用 – 实质细胞损害 • CD4+Th1介导的迟发型超敏反应 • CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞急性排斥反应 （Acute Rejection）慢性排斥反应 （Chronic Rejection）• 发生时间 – 移植后数周、数月、甚至数年发生• 病理变化 – 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬化• 发生机制 – 迄今尚不完全清楚– 急性排斥反应细胞坏死的延续和结果– 炎症性CD4+T细胞/MΦ相关的慢性炎症– 非免疫学因素诱发组织器官的退行性变Kidney Transplantation----Graft Rejection 在肾移植慢性排斥反应与动脉硬化移植免疫给我们的——启示启示肿瘤对于健康的身体来说是一个“异物” ，肿瘤这个“异物”是健康的人体免疫可以排 斥的，其中T细胞群、NK等细胞可以将肿瘤 排异掉。

通过加强T细胞群、NK等细胞杀瘤能力 、提高DC细胞识别能力等各种方法，可以通 过免疫解决人体健康的大敌——“恶性肿瘤” 过继免疫细胞治疗方案正是这种治疗手段。