氟喹诺酮类药物的合理使用.ppt

氟喹诺酮类药物的合理使用,抗菌药物的选择,选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 能够覆盖病原体的抗菌药物 优化药代动力学/药效动力学（PK/PD） 考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/联合肝肾功能不全 其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,抗菌药物的选择,抗菌谱 通读药物说明书和相关资料 组织穿透性 抗菌药物的特性 脂溶性/分子量 组织特性（血运/炎症） 急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障 - 血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等 耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性 药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益 失败或副作用致再治疗费用更高,抗菌药物的分类,依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，可分为： 浓度依赖性药物 氨基糖苷类、 FQNs、酮内酯类(泰利霉素)、两性霉素B 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切 可通过提高Cmax(不超过最低毒性剂量)来提高临床疗效 评价参数：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，FBA * SBA和FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数。

它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据 氨基糖苷类和氟喹诺酮类的Cmax/MIC达到8-10，对G-杆菌的AUC24h/MIC＞125，对G+球菌＞30抗菌药物的分类,时间依赖性药物 β-内酰胺类、红霉素、林可霉素类、磺胺类 抗菌作用与和细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小（杀菌活性的饱和状态通常产生于4-5倍最低抑菌浓度处） 评价参数：T＞MIC，AUC＞MIC T＞MIC大于给药间隔时间的50%,抗菌药物的分类,时间依赖性且抗菌活性持续时间(如PAE或T1/2)较长的药物 阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药 评价参数：AUC/MIC， T＞MIC，T1/2β，PAE,药动学和药效学相关性模式,,王睿,氟喹诺酮类PK/PD的研究进展.中国新药杂志,2002,11（11）:884-887,喹诺酮的基本化学结构,,氟喹诺酮类药物的特点,抗菌谱广 繁殖期杀菌剂 与其他类抗菌药无交叉耐药 良好的组织渗透性 给药方便,喹诺酮的分代,喹诺酮类的抗菌谱和适用范围,泌 尿 道 感 染,全 身 感 染,喹诺酮的特点和副作用,Ball P. JAC 2000; 46:17-24,FQNs的抗菌作用机制,抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌DNA的复制。

通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡 拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶ⅣFQNs的抗菌谱及抗菌活性,革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性 革兰阴性杆菌：杀菌剂 对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感 对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差 体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差FQNs的抗菌谱及抗菌活性,分支杆菌 司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物 左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。

支原体、衣原体 对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用 嗜肺军团菌,几种FQNs的抗结核活性比较,适应症范围,泌尿生殖系统感染 呼吸系统感染 伤寒、副伤寒 肠道感染 腹腔、胆道、盆腔感染 皮肤软组织感染,FNQs的临床应用,首选： 铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星 细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍 细菌性肠道感染 肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 伤寒沙门菌：成人患者 炭疽芽孢杆菌 可选： 肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FNQs血药浓度不高 不宜选用： 脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR 感染性心内膜炎：心脏毒性,FNQs的临床应用—呼吸系统感染,CAP 不建议将呼吸FNQs作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染 2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸FNQs或新大环内酯＋β-内酰胺类 HAP 无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FNQs或环丙沙星 有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的FNQs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。

FNQs的临床应用—围手术期预防感染,《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发〔2008〕48号，2008年3月24日 除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药 泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星 《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发〔2009〕38号，2009年3月24日 严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星 美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004） 氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术 不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术 氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂FNQs的体内过程(1),吸收 口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95% 大多数FNQs蛋白结合率约20%-40% 分布 分布容积大于2 L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度 能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中 骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 前列腺：可达血浓度的0.5-3倍 脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度 胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100% 浆膜腔和关节腔,FNQs的体内过程(2),代谢 经肝脏细胞色素P450系统氧化 排泄 大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出 某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出 清除半衰期 短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，T1/2约3-5h 长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等,几种FNQs的药代动力学参数,FNQs耐药性发生机制(1),染色体基因突变 靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变 细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类―酶―DNA的相互作用。

DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时发生变异造成的FNQs耐药性发生机制(2),染色体基因突变 胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少 喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药 一般引起低度耐药FNQs耐药性发生机制(3),染色体基因突变 主动排出系统加强，促抗菌药外排 细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药 这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因FNQs耐药性发生机制(3),质粒介导的耐药 耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制 对拓扑异构酶Ⅳ的保护作用不明显 某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高,FNQs的耐药形势,卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：,* 个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%2009年我院临床常见G+菌的FNQs耐药率:,* 抗菌药的应用和痰送检的延迟明显降低肺炎链球菌的分离率FNQs的耐药形势,2009年我院临床常见G-菌的FNQs耐药率:,FNQs的耐药形势,2009年我院临床支原体的FNQs耐药率,FNQs的耐药形势,防止FNQs耐药性的发展,临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。

用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药 正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药 掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性抗菌药物临床应用预警干预措施,——《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发〔2009〕38号 对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员 对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药 对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用 对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用药物不良反应（ADR）,胃肠道反应 肝毒性 中枢神经系统反应 皮肤及光敏毒性 关节病变 肌腱炎,心血管毒性 致血糖改变 过敏反应 血液系统毒性 肾毒性 其他,中枢神经系统ADR,机制： 分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高 阻断抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。

其他途径：N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活 表现：发生率17% 轻—中度：头昏\头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤 重度—神志异常、幻觉、抽搐/惊厥中枢神经系统ADR,相关性： 与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关 与7位侧链结构有关 进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率 常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星 发生率:曲伐沙星诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星 危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者光敏毒性,机制：FQNs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤 表现：光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎 相关性：与剂量密切相关 光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关而与年龄无关光敏毒性,8位取代基的光毒性比较：F≥ClNHCF3OCH3 代表药物： F—司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星 Cl—克林沙星 OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星 药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星,关节病变,早年动物实验，服用喹诺酮药物100-500 mg/kg.d后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。

关节病变,软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡 表现：关节僵硬，颌关节痛大多可逆 相关性：年龄，剂量 成人和儿童分别约为0.1%和2%-3% 所有FQNs都可造成软骨损伤 代表药物：培氟沙星,。