严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗.pdf

· 综 述·严重创伤后全身性炎症反应综合征及 免 疫 调 节 治 疗湖南医科大学附属第三医院(410013) 周建大 罗成群严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改 变一方面表现为以吞噬功能和白细胞介素- 2 (IL - 2)等产生降低为代表的免疫受抑状态;另一 方面表现出以全身性炎症反应综合征为特征的过 度炎症反应正是这二方面共同作用构成了创伤 后机体免疫功能紊乱,诱发多器官功能不全综合 症( MultipleOrganDysfunctionSyndrome ,MODS)下面就全身性炎症反应综合征和免疫调 节治疗作一综述一、 全身性炎症反应综合征全身性炎症反应综合征(Systemic Inflamma2tory Response Syndrome , SIRS)这一个新的临床 概念是近年来的研究热点其基本病理变化是机 体内促炎 — 抗炎自稳失衡所致的、 伴有免疫防御 功能下降的、 持续不受控制的炎症反应[1]一) SIRS的定义SIRS指的是由感染、 烧伤、 创伤、 手术、 胰腺 炎以及缺血一再灌注等多种因素引起的一种全身 性炎症反应,并具有以下两项或两项以上的体症: ① 体温> 38℃ 或 90次/分;③ 呼 吸> 20次/分或PaCO21210×109/ L或10 %[2]。

它不一定均由致病菌引起,许多非感染 因素也可以引起SIRS其中伴有微生物存在或 侵入正常活体组织而引起炎症者能称为感染,SIRS伴有严重感染时称之为脓毒症[3]二)关于SIRS发生机制及假说 经过多年的研究,人们已知内毒素是全身性 炎症反应(SIR)的触发剂,其后有多种细胞因子参 与SIR的最初启动,其中TNF -α、IL - 1、IL - 6、IL - 8为最有影响的介质,有作者将这些介质称之 为前炎症介质(Pre - inflammatory factor) ,而TNF-α、IL - 1既为原发性前炎症介质,又是激发继发 性炎症介质的趋化因子[4]炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质,加重SIR的瀑布效 应,这种持续高水平的细胞因子可进一步发展为MODS[5]同时,体内存在一种与之对抗的抗炎机 制,称之为代偿性抗炎反应综合征(CompensatoryAnti - inflammatory Response Symdrome ,CARS) 参与抗炎反应的重要介质包括IL - 4、IL - 10、IL- 13 ,转化生长因子β- ( TGF -β)、 集落刺激因子 (CSF)、 可溶性TNF受体(sTNFR)、IL - 1受体拮抗物( IL - 1RA)等。

如果抗炎细胞因子产生过 多,往往会造成免疫功能受抑,促使感染和其它并 发症增加Schwartz根据严重创伤后过度炎症反 应与免疫调节的关系分为三种情况:一种是病人 经过一段时期的全身性炎症反应后,其免疫调节 过程逐渐恢复;另一种是病人在严重创伤早期即 刻出现SIRS ,后又急剧转为多脏器功能衰竭阶段 (MOF) ,甚至死亡;第三种情况是创伤后立即呈现CARS,其代偿特点为免疫调节过程逐渐趋于平 衡在上述病程反应过程中,均有激发细胞因子 的分泌,其中TNF -α起着核心作用,它可诱发IL- 1、IL - 6、IL - 8以及继发性炎症介质的产生,并 由此进一步激发炎症连锁反应[9]众多细胞因子 相互作用形成一个复杂的生物化学网络,有的起 上调作用,有的起下调作用,导致所谓的 “瀑布效 应”,从而加重了细胞的损伤[10]三)内源性介质11 内毒素:G—细菌壁外膜由许多蛋白和脂多 糖(LPS)组成,LPS由O抗原多糖、 内、 外核心和 类脂A四个区域组成,其中类脂A是LPS的生物 活性成份LPS是通过多种受体(如CD14、CD11/ 18 和脂蛋白净化剂受体)与哺乳动物细胞膜结合而 起作用的。

脂多糖结合蛋白(LBP)与LPS的类脂A结合,促进中性白细胞和网状内皮系统细胞的 调理作用,其诱导巨噬细胞产生TNF -α的能力 是单一LPS的1000倍CD14是LBP/ LPS复合物 的受体之一,是一种55kD的蛋白,当CD14与LPS/LBP复合物结合后即能激发细胞生物活性,使信46The Chinese Journal of Burns Wounds 同时, TNF -α 也是一种肌肉分解的主要诱导剂,它能促使肝内 蛋白质、 氨基酸作为能量消耗而导致恶病质的形 成;TNF -α还可激活凝血及补体系统,促进粘附 分子、 前列腺素E2、 血小板刺激因子(PAF)、 糖皮质激素( GC)等的释放和表达[12]31 白介素:TNF -α的分泌可诱发IL - 1、IL- 6、IL - 8以及继发性炎症介质的释放IL - 1 最初主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞产生, 分为两种类型:IL - 1α和IL - 1β多数IL - 1α以 其前体形式存在于细胞液内,少数以其生理活性 形式存在于细胞膜上IL - 1β主要存在于血循环 中,能诱导出与TNF -α相似的生理和代谢改 变[13],能与TNF -α产生相互协同作用[14]。

IL - 1 在循环中的半衰期大约6分钟,作为局部炎症介 质,它的作用远远不及TNF -α明显但在创伤 时,IL - 1通过刺激下丘脑前部的前列腺激动中枢 而诱导典型的炎症发热反应另外,IL - 1还可通 过垂体释放β-内啡呔和增加中枢鸦片类受体数 目[15]IL - 6来源于所有经过TNF -α和IL - 1诱 导的细胞和组织,其中包括肠管组织创伤60分 钟内即可见循环中IL - 6增高,4小时～6小时后 达高峰,持续10天左右IL - 6既有致炎作用又 有抗炎作用[16]它是机体创伤和修复过程中一种 重要的急性期反应介质,在创伤和炎症过程中,IL- 6不仅激活中性粒细胞,而且还能延迟吞噬细胞 对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬,从而加 剧了创伤后炎症介质的产生[17]; IL - 6也能通过 促进sTNFRs和IL - 1R2的释放,减弱TNF -α和IL - 1的作用,并起到抗炎症作用[18]IL - 6的大 量释放对患者是一个危险信号[19]IL - 8由内皮细胞产生,它的表达和激活与IL - 6相关,它并不像TNF -α和IL - 1那样能显 著的影响血流动力学,但可诱导中性多形核白细 胞(PMN)和淋巴细胞的趋化[20]。

因此,有作者把IL - 8视为MODS的危险性指标[19] γ- INF在创伤6小时内由Th细胞经激活而产生,维持8天左右[21]它可增强内毒素对抗巨 噬细胞的作用,增加TNF -α、IL - 1、IL - 6的释 放和粘附分子的表达;促进PMN和巨噬细胞的吞 噬活力拮抗粒-单细胞集落刺激因子( GM -CSF) ;诱导IL - 2、IL - 12、IL - 18R产生[22]41 继发性炎症介质:继发性炎症介质包括内 皮素(ET) - 1、 一氧化氮(NO)、 前列腺素(PGI2)、 前列腺素E2(PGE2)激肽、 反应性氧族和血小板活 化因子( PAF)等其中大部分可诱导中性粒细 胞、 血管内皮细胞的相互作用,造成血流动力学改 变和器官损伤;也可直接诱导靶器官中细胞凋亡, 引起器官功能衰竭在这过程中,粘附分子发挥 了相当重要的作用四) SIRS的进程SIRS可分为三期第一期是机体受到损伤 后发生局部反应,产生细胞因子,激发炎症反应, 促进创口修复和征集网状内皮系统细胞第二期 主要是少量细胞因子进入血循环引起局部增强反 应,巨噬细胞和血小板聚集,细胞因子再生产第 一急性反应可因前炎症介质分泌减少或释放内源 性拮抗剂而被控制,如果这种稳定状态被打破,即 进入第三期 —SIRS ,再继续发展,故MODS在所 难免。

二、 免疫调节治疗创伤后的免疫反应不仅有众多的细胞因子和 受体参与,而且常遭受微生物及其毒素的直接损 害长期以来人们仅依赖抗菌药物直接杀灭或抑 制微生物的生长繁殖,并未对免疫紊乱状态进行 调理治疗,致使不少SIRS患者仍循着MODS的方 向发展通过近年来的研究,人们提出了多种免 疫治疗方案,着重于阻断炎症瀑布反应和保护细 胞介导免疫功能其总体策略:用多价抗体和补 体受体中和内毒素或外毒素,避免过量巨噬细胞 受刺激而激活;下调中性粒细胞和巨噬细胞的活 性,阻止炎症细胞因子的大量产生;恢复创伤应激 后严重受损的细胞介导免疫功能[4 ,23]其具体免 疫调节治疗方法有:11 抗内毒素和外毒素抗体中和毒素的炎症激 发作用:抗内毒素抗体应用较早,即利用致病菌制56中国烧伤创疡杂志 4/ 2000 成与许多不同种类G-细菌起交叉反应的抗内毒 素(mAb) ,结合内毒素的类脂A部分而发挥中和 其毒性作用目前已制成鼠mAbE5和HA - 1A 两种,并已用于临床试验杀菌/渗透性增强蛋白 (BPI)与LBP具有较高同源性,为一种小分子蛋 白,与LPS的亲和力远大于LBP ,并对G-细菌外 膜有特异性的结合能力;BPI - LPS复合物既可防 止巨噬细胞的激活,对动物内毒素血症模型起保 护作用;当BPI与细菌外膜结合后,又发挥其毒性 致细菌生长停止和不可逆性破坏及溶解。

在类似 的实验中也证明BPI对致死性G-细菌感染具有 保护作用21 抗细胞因子疗法:它是近年来的研究热点 之一根据其作用原理不同,可分为:① 用细胞因 子抗体,可溶性受体及受体抗拮抗剂阻止TNF、IL- 1和IL - 6等的损伤作用其中TNF -α抗体、sTNFR、IL - 1RA、sIL - 1R均已进行了临床试验, 取得了一定的临床试验,取得了一定的临床效果; ② 拮抗体IL - 4、IL - 10、IL - 13、 转化生长因子 (TGF)— β和PGE2等均可抑制TNF -α基因的表达,尤以IL - 10的作用更为显著[24]而TNF -α 的许多病理损害效应由其受体TNFRI - P55和TNFRⅡ- P75所介导,如秋水仙硷能阻断TNF 与受体结合,进而阻断病理损害的发生IL - 1受 体能阻断脂多糖的作用,大剂量应用对G-细菌感 染和内毒素血症动物具有保护能力③ 应用持续 血液滤过和肾脏替代疗法可部分清除细胞因子, 对改善SIRS和MODS大有益处[25]但这仅是一 种非选择性方法,意义尚待进一步探索31 其他炎症介质的拮抗治疗:磷脂酶A2单 抗、 花生四烯酸衍生物、 环氧化酶制剂、 粘附抑制 剂和脱颗粒抑制剂(氧苯砜)等均处于实验阶段, 尚无最后定论。

用IFN -γ、 粒细胞集落刺激因子 (G - CSF)、IL - 12等可预防脓毒症的发生其次,IFN还可通过正反馈调节机制促进IL - 12的 合成,从而促进Th1类细胞因子的产生和维护严 重创伤病人的体内免疫平衡还有关于进行ET- 1/ NO比值调节维持体内免疫平衡的报道41 非类固醇药物治疗:布洛芬和消炎痛等可 减少PGE2的产生,改善抗原提呈和维护淋巴细胞 的IL - 2、γ- IFN产生,促进IL - 2R表达,下调巨 噬细胞启动的急性期反应,以恢复创伤后的免疫 抑制51 免疫调节性激素治疗:免疫促进激素减少, 或免疫抑制类激类(类固醇激素、 肾上腺激素等) 增强是创伤诱导免疫抑制的重要原因故可从整体水平调节内分泌和免疫平衡、 促进某些免疫调 节性激素分泌,间接调节创伤病人的细胞免疫功 能[26]如雄激素参与了创伤一出血后的免疫抑制 机制,应用睾酮拮抗剂可予以防止,由此可减少脓 毒症的易感性又如应用氧氯普胺可促进垂体前 叶分泌催乳素,从而降低血浆中GC水平,促进免 疫功能恢复[27] 61 免疫营养调节治疗:传统的营养疗法并不 能降低严重创伤病人的并发症和死亡率现代研 究证实,在营养食品中添加精氨酸、 谷氨酰胺、 微 量元素、ω- 3脂肪酸和维生素等可以改变和/或调 节免疫炎症反应,提高细胞免疫水平,促进伤口愈 合[28]。

其中谷氨酰胺对许多器官和组织有特殊的 营养作用,可降。