乏氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子C及CD44v6在食管鳞癌中的表达及其临床意义.pdf

ChineseGenep]Pract!ce 2O'o|Ⅳ莠嚣 ：黪幕7B弼 乏氧诱导因子一l o【和血管内皮生长因子C及CD44v6在 食管鳞癌中的表达及其临床意义 朱辉，贺春语，王慧娟，王启鸣，李鹏，闫相涛，王生，马智勇 【摘要】 目的探讨食管鳞状细胞癌(ESCC)中乏氧诱导因子一l (HIF一1et)、血管内皮生长因子c(VEGF —c)和CD44v6蛋白的表达情况及其与食管癌临床病理特征的关系方法选择58例ESCC患者，取其手术标本或胃 镜活检病理组织，采用免疫组织化学sP法检测ESCC组织中HIF一1et、VEGF—C和CD44v6蛋白的表达结果58例 患者的ESCC组织中，HIF一1d、VEGF—C和CIM4v6均呈高表达，阳性表达率分别为51．7％、53．4％和60．3％不 同性别、临床分期、分化程度的患者，其ESCC组织中HIF一1d、VEGF—C和CIM4v6的阳性表达率间差异无统计学意 义(P>0．05)，而淋巴结转移者ESCC组织中VEGF—C和CD44v6的阳性表达率显著高于无淋巴结转移者，差异有统 计学意义(P0．05)，but VEGF—C and CD44V6 correlated with lymph metastasis(P0．05)。

而淋巴结转移者，其ESCC组织中VEGF—C、 CD44v6的阳性表达率显著高于无淋巴结转移者，差异有统计 学意义(P0．05，见表1、图1) 2．2 ESCC组织中HIF—let表达与VEGF—C、CD44v6表达的 相关性分析ESCC组织中HIF—Iet的表达与VEGF—C表达 呈正相关(r =一0．348，P=0．007)，而与CD44v6表达则无 明显相关(r =一0．078，P=0．561) 3讨论 研究表明，肿瘤体积>1 mm 时，自身的血液供应就不能 满足肿瘤细胞快速生长的需要，因此肿瘤内部总处于相对缺氧 的微环境 在一些不同种类的肿瘤中，HIF一1“的过度表达 是高度侵袭性疾病的一个生物学标志Bos等‘ 认为HIF—let 高表达与乳腺癌淋巴结转移阴性患者总生存和无病生存期降低 密切相关是进展期乳腺癌一个独立预后因素Kurokawa Chinese General Prac 域 o， ．oJ，l}3 N‘It17] 等 研究_r ESCC组织中HIF一1d表达与其临床和病理学特征 之间的关系，发现HIF一1d高表达，且与肿瘤分级、肿瘤浸 润深度、淋巴结转移、远处转移、淋巴管侵犯手术切缘呈正相 关。

本研究结果显示ESCC组织中HIF一1 阳性表达率为 51．7％，与国内报道 相近，但号陛别、临床分期、分化程度 及淋巴结是否转移均无关，考虑可能受样本量偏小、分期较早 的影响 表l ESCC组织中HIF—lct、VEGF—C和CD44v6的表达及其与临床 病理特征的关系 TabJe1 The expression ofHIF一1Ⅸ．VEGF—C．CD44v6in ESCCtissue and their relation with the clinicopathoalogy featufes 注：A为HIF一1d阳性表达，B为VEGF—C阳性表达，C为 CD44v6阳性表达 图1 ESCC组织中HIF一1ot、VEGF—C和CD44v6的阳性表达(IHC ×200) Figure 1 The expression of HIF一1ot，VEGF—C and CD44v6 in ESCC tissue 表2 HIF—lot、VEGF—C和CD44v6表达的相关性(例) Table 2，I’he correlation ofthe expression of HIF一1d．VEGF—C and CD44v6 Chinese General Practice 。

2o，o|阳1月第13卷第7B期 VEGF—C是内皮细胞专一的促有丝分裂因子，是最强的 促淋巴管生成因子，它与VEGFR一3结合可诱导淋巴管内皮 细胞增生，促进淋巴管的延伸和新淋巴窦的发育Mandriota 等 发现VEGF—C通过介导淋巴管生成而促进肿瘤转移 VEGF—C还能直接调节内皮细胞分裂增殖，是高度特异的血 管内皮细胞有丝分裂素，最直接参 诱导肿瘤的血管生成本 研究结果显示，VEGF—C蛋白在ESCC中表达率为53．4％， 淋巴结转移者ESCC组织VEGF—c阳性表达率显著高于无淋 巴结转移者，而不同性别、分化程度、临床分期的患者ESCC 组织VEGF—C阳性表达率无显著差异提示VEGF—C在促 进ESCC新生血管和淋巴管生成巾起着重要作用，对判断肿瘤 恶性程度和预后有一定的临床意义 CD44v6是一种分布极为广泛的细胞跨膜糖蛋白，在淋巴 细胞、成纤维细胞中均能检测到其表达，是单一基因编码的具 有高度异质性的单链膜表面糖蛋白家族，其基因定位于l1号 染色体短臂 L，是一种变异CD44分子Rudy等 研究证实 外显子的摹因表达可赋予肿瘤细胞转移能力其蛋白表达可改 变肿瘤细胞表面细胞黏附分子的构成和功能，有助于肿瘤细胞 获得转移潜能。

CD44作为淋巴细胞的归巢受体和透明质酸的 主要受体，能够连接细胞外基质与细胞骨架蛋白的结合，参与 细胞伪足形成，引起细胞的形态和游动性改变，能够直接参与 肿瘤细胞的侵袭和转移 “本研究结果表明，CD44v6在Es- CC组织中的阳性表达率为60．3％，而有淋巴结转移者的Es— CC组织中CD44v6阳性表达率显著高于无淋巴结转移者可 能提示CIM4v6在预测ESCC淋巴结转移和判断预后上具有应 用价值 本研究结果还显示，HIF一1 的表达与VEGF—C的表达 呈正相关，这说明了二者在ESCC患者淋巴结转移机制中有着 密切的联系Fukuda等 在对HCT116大肠癌细胞的研究中 表明，在低密度条件下胰岛素样生长因子l(IGF一1)可通过 MAP—kinase及PB—kinase通路诱导HIF一1 o【的表达，从而促 进了VEGF mRNA的稳定表达，最终促使肿瘤新生血管及淋巴 管形成Mohamed等 研究表明，缺氧环境下正常角化细胞 和口腔肿瘤细胞中VEGF—C和HIF一1or．表达明显上调，且 VEGF—C和HIF一1d表达具有相关性这些与本研究的结果 相吻合，提示乏氧状态下淋巴结转移中HIF一1 的激活同样 可以诱导VEGF的稳定表达。

总之，HIF一1 、VEGF—C和CD44v6在ESCC组织中有 较高的表达，提示三者可能在ESCC发生、发展中具有重要作 用VEGF—C、CD44v6表达与淋巴结转移相关，可能作为 ESCC抗淋巴转移治疗的理想靶点HIF一1仅在淋巴结转移的 作用仍需进一步扩大样本验证 参考文献 1李少辉．胸段食管鳞癌淋巴结转移规律研究[Jj．1f】国全科医学， 2009，12(1O)：1897． 2 Kmiura S，Kitadai Y，Tan~a S，et a1．Expression of hypoxia～in— ducible factor(HIF)一1 ot is associated with vascular endothelial growth factor expression and tumour angiogenesis in human 0e—sophage- al squamous cell carcinoma[J]．Eur J Cancer，2004，40(12)： 19o4． 3 Liu YJ．Yan PS，I i J，et a1．Expression and significance of CD44s， CD44v6，and nm23 mRNA in human cancer[J]．World J Gastroen— terol，2005，11(42)：6600—66O6． 4 Krajewska M，Krajewski S，Epstein JI，et a1．Immunohistochemical a— nalysis of bcl一2，bax，bcl—X，andmcl一1 expression in prostate cancers[J]．Am J Pathol，1996，148(5)：1567—1576． 5张超，郝迎学，刘伟，等．塞来昔布对人结肠癌细胞裸鼠移植瘤 肝转移和血管生成的影响[J]．第三军医大学学报，2006，28 (5)：451． 6 Bos R，Groep P，Greiger AE，et a1．Levels ofhypoxia—inducible fac— ter l alpha indepentdently predict prognosis in patients with lymph node negative breast carcinoma[J]．Cancer，2003，97(6)：1573— 1581． 7 Kurokawa T，Miyamoto M，Kato K，et a1．Overexpression of hypoxia ——inducible facter 1 alpha in esophagus squamous cell carcinoma coH'e·- lates with lymph node metastasis and pathologic stage[J j．Br J Canc— er，2003，89(6)：1042—1047． 8李萍．HIF—let，VEGF，p53在食管癌中的表达与生物学行为的关 系[J]．第三军医大学学报，2005，82(15)：l9—24． 9 Mandriota SJ，Jussila L，Jeltsch M，et a1．Vascular endothelial growthfactor—C mediated lymphangiogenesis promotes tumor metastasis [J]．EMBO J，2001，20(4)：672—682． 10 Rudy W，Hofmann M，Schwanz—Albiez R，et a1．The two major CD44 proteins expressed on a metastatic rat tumor cell line are derived· from different sp lice variants：each one individually stl~ces to confer- metastatic behavior[J]．Cancer Res，2004，53(6)：1262— 1268． 11 赵先胜，任志强．流式细胞术检测肝癌组织中CD44v6蛋白表达 水平及其临床意义[J]．中国全科医学，2010，13(3)：893． 12 Fukuda R，Hirota K，Fan F，et a1．Insulin—like growth factor 1 in— duces hypoxia—inducible factor 1 mediated vascular endothelial growth factor expression，which is dependent on MAP kinase and plmsphati— dylinositol 3 2kinase signaling in colon cancer cells[J]．J Biol， 2002，277(41)：38205—38211． 13 Mohamed KM，Le A，Duong H，et a1．Correlation between VEGF and HIF一1 alpha expression in human oral~tlmou$cell carcinoma [J]．Exp Mol Pathol，2004，76(2)：143—152． (收稿日期：2010一O1一l1；修回日期：2010—05—1。