β-内酰胺类抗生素ppt课件.ppt

第五章第五章 ß- -内酰胺类抗生素及细菌耐药性内酰胺类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 β-β-内酰胺类抗生素的基本结构特征内酰胺类抗生素的基本结构特征12第二节第二节 β-β-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 3一、细菌细胞壁结构一、细菌细胞壁结构n所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁n细胞壁的主要功能是：保持细胞形态，以及保护细胞壁的主要功能是：保持细胞形态，以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解传统地可以把细菌分为革兰阳性菌、革兰阴性菌传统地可以把细菌分为革兰阳性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种和耐酸菌三种n在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分，其在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分，其由由N-N-乙酰胞壁酸（乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acidN-acetylmuramic acid，，NAMNAM））））和和N-N-葡萄糖胺（葡萄糖胺（N-acetylglucosamineN-acetylglucosamine，，NAGNAG）构）构成NAM NAM 和和NAGNAG紧密连接成线状，线与线之间通过紧密连接成线状，线与线之间通过连接在连接在NAM NAM 和和NAGNAG上的内肽桥的连接成片状，片与上的内肽桥的连接成片状，片与片的堆积成为细胞壁的肽聚糖。

片的堆积成为细胞壁的肽聚糖4 肽聚糖片的形成肽聚糖片的形成5革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成 6革兰阴性菌的细胞表面结构革兰阴性菌的细胞表面结构7 脂多糖的构成脂多糖的构成 8耐酸菌（如铜绿假单胞菌合分支杆菌）的肽聚糖层比较薄，其外膜耐酸菌（如铜绿假单胞菌合分支杆菌）的肽聚糖层比较薄，其外膜结构也与革兰阴性菌不同，由被称之为分支酸的蜡脂组成结构也与革兰阴性菌不同，由被称之为分支酸的蜡脂组成这种分支酸与这种分支酸与aribanogalactanaribanogalactan糖脂可以调节合阻止某些药物或化学糖脂可以调节合阻止某些药物或化学物质穿过细胞壁，使细胞具有较高的抗性物质穿过细胞壁，使细胞具有较高的抗性耐耐酸酸菌菌的的表表面面结结构构9三种不同细菌的细胞壁结构比较三种不同细菌的细胞壁结构比较 10二、二、β-β-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 第一阶段第一阶段 从从FlemingFleming观察到青霉素抑杀革兰氏阳性细观察到青霉素抑杀革兰氏阳性细菌要比革兰氏阴性细菌列为有效开始，至菌要比革兰氏阴性细菌列为有效开始，至19451945年观察到青霉素对细菌的形态学的效年观察到青霉素对细菌的形态学的效应为止，人们得出的结论是青霉素必定应为止，人们得出的结论是青霉素必定干干扰了细菌细胞的表面结构。

扰了细菌细胞的表面结构 β-β-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第二阶段第二阶段 随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识开始，人们观察到在青霉素的作用下，细菌开始，人们观察到在青霉素的作用下，细菌细胞变成了球形，很类似受溶菌酶作用而产细胞变成了球形，很类似受溶菌酶作用而产生的原生质体，由此认为青霉素必定生的原生质体，由此认为青霉素必定影响了影响了细胞壁的合成细胞壁的合成 ParkPark及其同事则观察到受抑制的葡萄球菌累及其同事则观察到受抑制的葡萄球菌累积了尿核苷，推测这是由于青霉素积了尿核苷，推测这是由于青霉素阻断了细阻断了细菌细胞壁合成的某一步菌细胞壁合成的某一步 12β-β-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第三阶段第三阶段 开始于开始于19571957年，人们阐明了粘肽的结年，人们阐明了粘肽的结构及其生物合成，并确定青霉素是抑制了构及其生物合成，并确定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步粘肽生物合成的最后一步( (转肽反应转肽反应) ) 13β-β-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β-β-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构使两条聚糖链不能连接成交链结构。

14 交链系统酶促反应交链系统酶促反应 DD-DD-羧肽酶羧肽酶DD-转肽酶转肽酶内肽酶内肽酶15β-β-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 转肽反应包括两个步骤：转肽反应包括两个步骤： 首先首先是转肽酶与酰基是转肽酶与酰基-D--D-丙氨酰丙氨酰-D--D-丙氨酸丙氨酸供体底物形成酰基供体底物形成酰基-D--D-丙氨酰酶中间体，同时释丙氨酰酶中间体，同时释出出1 1分子分子D-D-丙氨酸；丙氨酸； 然后然后这个中间体将酰基这个中间体将酰基D-D-丙氨酰基因转给丙氨酰基因转给一个带有游离氨基酸的受体底物一个带有游离氨基酸的受体底物 青霉素等青霉素等β-β-内酰胺类抗生素则以它们的结内酰胺类抗生素则以它们的结构与供体底物构与供体底物(D-(D-丙氨酰丙氨酰-D--D-丙氨酸丙氨酸) )结构相似结构相似( (二者都有高度反应性的二者都有高度反应性的-C-N--C-N-键键) )而与转肽酶起而与转肽酶起作用作用, ,从而干扰了正常的转肽反应从而干扰了正常的转肽反应 16青霉素青霉素(A)(A)和和D-D-丙氨酰丙氨酰-D--D-丙氨酸丙氨酸(B)(B)的立体模式的立体模式 17β-β-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 近年来对细菌细胞膜进行了深入研究，近年来对细菌细胞膜进行了深入研究，发现细菌的细胞膜上有特殊的蛋白质分子，发现细菌的细胞膜上有特殊的蛋白质分子，能与能与β-β-内酰胺类抗生素结合，内酰胺类抗生素结合，被称之为青被称之为青霉素结合蛋白霉素结合蛋白(Penicillin Bonding (Penicillin Bonding ProteinProtein，，PBP)PBP)，，它具有很高的转肽酶和羟它具有很高的转肽酶和羟肽酶活力，是这类抗生素抑制作用的靶蛋肽酶活力，是这类抗生素抑制作用的靶蛋白白。

18第三节第三节 细菌对细菌对β-β-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制产生耐药性的作用机制19细菌对细菌对β-β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 1 1、破坏、破坏β-β-内酰胺类抗生素分子的内酰胺类抗生素分子的β-β-内酰胺内酰胺酶；酶；2 2、抗生素作用靶位、抗生素作用靶位PBPsPBPs亲和力发生改变；亲和力发生改变；3 3、以及药物外排机制以及药物外排机制20细菌对细菌对β-β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制21一、一、PBPsPBPs与与β-β-内酰胺酶内酰胺酶nβ-β-内酰胺酶是引起细菌对内酰胺酶是引起细菌对β-β-内酰胺类抗生素耐内酰胺类抗生素耐药性的主要原因，有许多结构与功能不同的药性的主要原因，有许多结构与功能不同的β-β-内内酰胺酶已有研究表明有四种结构类别的酰胺酶已有研究表明有四种结构类别的β-β-内酰内酰胺酶（胺酶（A A、、B B、、C C和和D D），其中三种为活性），其中三种为活性- -位点丝氨位点丝氨酸酶（酸酶（active-site serine enzymeactive-site serine enzyme），另一类），另一类（（B B类）为锌类）为锌- -依赖性酶（受依赖性酶（受EDTAEDTA抑制）。

抑制）n从结构研究可以证明从结构研究可以证明β-β-内酰胺酶来源于细菌细胞内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶，即所谓的青霉素结合蛋白壁合成酶，即所谓的青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins,PBPs)(penicillin-binding proteins,PBPs) 22一、一、PBPsPBPs与与β-β-内酰胺酶内酰胺酶n与细菌细胞壁的合成、维持以及肽聚糖结构特征与细菌细胞壁的合成、维持以及肽聚糖结构特征的调节等有关的一组酶通常即被称之为的调节等有关的一组酶通常即被称之为PBPs;PBPs;nPBPsPBPs确实具有很多功能，它们具有转肽酶确实具有很多功能，它们具有转肽酶(transpeptidase)(transpeptidase)、转葡基酶、转葡基酶(trnsglycosylase)(trnsglycosylase)和羧肽酶和羧肽酶(carboxypeptidase)(carboxypeptidase)活性活性; ; nPBPsPBPs大多定位在细菌的内膜，在细胞周质中可以大多定位在细菌的内膜，在细胞周质中可以发挥它们的活性发挥它们的活性 23二、由二、由PBPs-PBPs-介导的细菌介导的细菌对对β-β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制n青霉素作为转肽反应中的底物结构类似物青霉素作为转肽反应中的底物结构类似物与转肽酶形成一种不可逆的青霉素与转肽酶形成一种不可逆的青霉素- -酶复合酶复合物。

由于转肽酶的测定非常困难，因此通物由于转肽酶的测定非常困难，因此通常用青霉素结合蛋白（常用青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）来表征）来表征; ;n细菌在不同细胞周期合成肽聚糖的过程中，细菌在不同细胞周期合成肽聚糖的过程中，有多种不同功能的转肽酶有多种不同功能的转肽酶-PBPs-PBPs 24二、由二、由PBPs-PBPs-介导的细菌介导的细菌对对β-β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制n由由PBPs-PBPs-介导的介导的β-β-内酰胺类抗菌药物的耐药性是内酰胺类抗菌药物的耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶位因此，只有当所有的位因此，只有当所有的β-β-内酰胺类药物作用靶内酰胺类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐药性n例如，淋病奈瑟氏菌具有三种例如，淋病奈瑟氏菌具有三种PBPsPBPs：：PBP1PBP1和和PBP2PBP2是细菌生存所必须的酶，因而这两种酶的任一种是细菌生存所必须的酶，因而这两种酶的任一种的失活将导致细菌死亡；而的失活将导致细菌死亡；而PBP3PBP3是一种低分子量是一种低分子量酶，它的失活并不会引起细菌死亡。

酶，它的失活并不会引起细菌死亡n淋病奈瑟氏菌的耐药性发展一方面是使具有最高淋病奈瑟氏菌的耐药性发展一方面是使具有最高亲和力的高亲和力的高Mr-PBP2Mr-PBP2的亲和力下降，另一方面是使的亲和力下降，另一方面是使PBP1PBP1的亲和力下降的亲和力下降 25 耐药菌名称耐药菌名称PBPsPBPs改变情况改变情况 革革兰兰阳阳性性菌菌枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌PBP2亲和力下降亲和力下降产气夹膜梭菌产气夹膜梭菌PBP１亲和力下降１亲和力下降南非肺炎链球菌南非肺炎链球菌PBP2a亲和力下降亲和力下降新出现新出现PBP2a’（为高分子量（为高分子量PBP2a））PBP2b丧失丧失PBP1a和和PBP1b亲和力下降亲和力下降美国肺炎链球菌美国肺炎链球菌PBP1和和PBP1亲和力下降亲和力下降PBP2b含量降低含量降低新出现新出现PBP2’屎链球菌屎链球菌新新出出现现缓缓慢慢反反应应的的或或可可诱诱导导的的PBPsS.faurens同上同上屎链球菌屎链球菌具有缓慢反应的具有缓慢反应的PBPs革革兰兰阴阴性性菌菌奈瑟氏淋球菌奈瑟氏淋球菌PBP2亲亲和和力力降降低低、、外外膜膜蛋蛋白白缺缺失失铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌对所有对所有PBPs的亲和力降低的亲和力降低大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌PBP3中中的的四四个个氨氨基基酸酸被被取取代代、、亲亲和和力力降降低低嗜血流感菌嗜血流感菌PBP3a和和PBP3b亲和力降低亲和力降低一些一些β-β-内内酰胺酰胺抗生素抗生素耐药性耐药性细菌与细菌与PBPsPBPs的的改变改变情况情况 26具有嵌入结构的青霉素具有嵌入结构的青霉素耐药脑膜炎双球菌耐药脑膜炎双球菌PBP2PBP2的基因结构的基因结构 27具有嵌入结构的具有嵌入结构的7 7种不同国家和地区来源的青霉素种不同国家和地区来源的青霉素耐药脑膜炎球菌耐药脑膜炎球菌PBP2PBP2的基因结构的基因结构 28三、三、β-β-内酰胺酶介导的细菌对内酰胺酶介导的细菌对β-β-内酰胺内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制 除了上面所阐述的由除了上面所阐述的由PBPs-PBPs-介导的对介导的对β-β-内内酰胺药物的耐药机制外，细菌产生酰胺药物的耐药机制外，细菌产生β-β-内酰胺内酰胺酶是导致细菌对这一类抗菌药物产生耐药性的酶是导致细菌对这一类抗菌药物产生耐药性的又一重要原因（可以说是最重要的原因）。

又一重要原因（可以说是最重要的原因） 细菌渗透性屏障是细菌对药物产生耐药性细菌渗透性屏障是细菌对药物产生耐药性的的普遍性机制（非特异性），普遍性机制（非特异性），而由而由PBPs-PBPs-介导介导的和由的和由β-β-内酰胺酶介导的耐药机制是细菌对内酰胺酶介导的耐药机制是细菌对β-β-内酰胺药物产生耐药性的内酰胺药物产生耐药性的特有机制（特异特有机制（特异性性） 29三、三、β-β-内酰胺酶介导的细菌对内酰胺酶介导的细菌对β-β-内酰胺类内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制抗生素产生耐药性的作用机制 在耐药性革兰阳性菌如葡萄球菌中的在耐药性革兰阳性菌如葡萄球菌中的β-β-内酰胺酶是以内酰胺酶是以胞外酶胞外酶的形式分泌至胞外的形式分泌至胞外来破坏这类抗菌药物，或是细菌含有的转来破坏这类抗菌药物，或是细菌含有的转肽酶不能与这类药物结合而产生耐药性肽酶不能与这类药物结合而产生耐药性 30三、三、β-β-内酰胺酶介导的细菌对内酰胺酶介导的细菌对β-β-内酰胺内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制 在革兰阴性菌中，这类抗菌药物透过在革兰阴性菌中，这类抗菌药物透过细菌细胞外膜的孔蛋白进入细菌的周质，细菌细胞外膜的孔蛋白进入细菌的周质，而在细胞而在细胞周质中的周质中的β-β-内酰胺酶内酰胺酶能够破坏已能够破坏已经进入胞内的这类药物，致使药物不能与经进入胞内的这类药物，致使药物不能与PBPsPBPs结合而产生耐药性。

结合而产生耐药性 31三、三、β-β-内酰胺酶介导的细菌对内酰胺酶介导的细菌对β-β-内酰胺内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制 β-β-内酰胺酶既能够存在于革兰氏阳性菌也能内酰胺酶既能够存在于革兰氏阳性菌也能够存在于革兰氏阴性菌中，因而它对细菌的耐药够存在于革兰氏阴性菌中，因而它对细菌的耐药性似乎所作的贡献更大；性似乎所作的贡献更大； 由由PBPsPBPs介导的细菌耐药性仅存在于革兰氏阳介导的细菌耐药性仅存在于革兰氏阳性菌因此，革兰氏阳性菌对因此，革兰氏阳性菌对β-β-内酰胺类抗菌内酰胺类抗菌药物的耐药性主要由药物的耐药性主要由β-β-内酰胺酶和内酰胺酶和PBPsPBPs的亲和的亲和力降低或产生新的力降低或产生新的PBPsPBPs所致；所致； 而革兰氏阴性菌对而革兰氏阴性菌对β-β-内酰胺类抗菌药物的耐内酰胺类抗菌药物的耐药性主要由药性主要由β-β-内酰胺酶和细胞膜渗透性屏障内酰胺酶和细胞膜渗透性屏障（药物难以透过或极慢透过孔蛋白）所致药物难以透过或极慢透过孔蛋白）所致 32β-β-内酰胺酶耐药性的发展内酰胺酶耐药性的发展1 1、、 19401940年年首首次次在在大大肠肠埃埃希希氏氏菌菌中中确确定定β-β-内内酰酰胺胺酶酶。

随随后后这这种种酶酶在在许许多多其其它它细细菌菌中中被被检检测测到2 2、、19441944年年明明确确了了产产生生β-β-内内酰酰胺胺酶酶( (青青霉霉素素酶酶) )是是金金葡葡菌菌对对青青霉霉素素耐耐药药的的机机理理当当时时这这种种耐耐药药菌菌的的产产酶酶水水平平较较低低, ,但但随随着着青青霉霉素素的的广广泛泛应应用用, ,产酶水平和机率都随之增加产酶水平和机率都随之增加3 3、、2020世世纪纪5050年年代代末末在在医医院院分分离离到到的的大大多多数数金金葡葡菌产生这种酶菌产生这种酶 33β-β-内酰胺酶耐药性的发展内酰胺酶耐药性的发展 19571957年年, ,随着随着青霉素母核青霉素母核6-APA6-APA被分离被分离, ,出现了半合出现了半合成青霉素成青霉素,β-,β-内酰胺酶作为一种耐药机理具有了重要内酰胺酶作为一种耐药机理具有了重要意义 例如例如, ,广谱青霉素类广谱青霉素类, ,氨苄青霉素和羧苄青霉素以氨苄青霉素和羧苄青霉素以及后来的羟氨苄青霉素和替卡西林及后来的羟氨苄青霉素和替卡西林, ,对金葡菌和肠杆菌对金葡菌和肠杆菌科的许多细菌产生的科的许多细菌产生的β-β-内酰胺酶是不稳定的内酰胺酶是不稳定的, ,这些产这些产生生β-β-内酰胺酶的菌株对这些广谱抗生素产生了耐药性。

内酰胺酶的菌株对这些广谱抗生素产生了耐药性 拟杆菌属也产生拟杆菌属也产生β-β-内酰胺酶内酰胺酶, ,对氨苄青霉素和羟对氨苄青霉素和羟氨青霉素耐药氨青霉素耐药34β-β-内酰胺酶耐药性的发展内酰胺酶耐药性的发展1 1、在、在19611961年氨苄青霉素首次应用时年氨苄青霉素首次应用时, ,在英国医院分在英国医院分离的大肠埃希氏菌耐药菌株占离的大肠埃希氏菌耐药菌株占15%15%～～20%,20%,而近年而近年来在医院内和医院外这些耐药菌株已高达来在医院内和医院外这些耐药菌株已高达40%40%；；2 2、今天、今天所产生的所产生的β-β-内酰胺酶粘膜炎布兰汉氏球菌内酰胺酶粘膜炎布兰汉氏球菌比十年前更为常见，最近从各个不同国家分离出比十年前更为常见，最近从各个不同国家分离出的这种耐药菌的比例已从的这种耐药菌的比例已从38%38%上升到上升到78%78%；；35β-β-内酰胺酶耐药性的发展内酰胺酶耐药性的发展3 3、另外、另外, ,自半合成青霉素出现以来自半合成青霉素出现以来, ,过去过去β-β-内酰胺内酰胺酶呈阴性的某些病原菌中也已出现了产生酶呈阴性的某些病原菌中也已出现了产生β-β-内酰内酰胺酶菌株胺酶菌株4 4、、19741974年年, ,首次在流感嗜血杆菌中发现了产生首次在流感嗜血杆菌中发现了产生β-β-内内酰胺酶的耐药菌；酰胺酶的耐药菌；5 5、、19761976年年, ,第一次报告在淋球菌中有产生第一次报告在淋球菌中有产生β-β-内酰胺内酰胺酶的菌株；近来又在粪链球菌及脑膜炎双球菌中酶的菌株；近来又在粪链球菌及脑膜炎双球菌中也出现了产生也出现了产生β-β-内酰胺酶的菌株。

内酰胺酶的菌株 36β-β-内酰胺酶的作用特征内酰胺酶的作用特征1 1、分布：、分布： β-β-内酰胺酶广泛分布于革兰氏阳性和阴性菌及内酰胺酶广泛分布于革兰氏阳性和阴性菌及放线菌和分支杆菌中；它们既能在细菌壁外放线菌和分支杆菌中；它们既能在细菌壁外, ,也能在也能在细菌壁内起作用细菌壁内起作用2 2、存在形式：、存在形式： 在革兰氏在革兰氏阳性阳性细菌中细菌中, ,如金葡菌如金葡菌, ,这种酶分泌于这种酶分泌于细胞外细胞外, ,即为即为胞外酶胞外酶, ,使菌体细胞上的抗生素失去活使菌体细胞上的抗生素失去活性；而在革兰氏性；而在革兰氏阴性阴性细菌中细菌中,β-,β-内酰胺酶常存在于内酰胺酶常存在于细胞周质内，即为细胞周质内，即为胞内酶胞内酶, ,该处也有青霉素靶酶该处也有青霉素靶酶, ,在在这种情况下这种情况下, ,抗生素在周质中被广泛灭活抗生素在周质中被广泛灭活, ,而在细菌而在细菌壁外的灭活是微不足道的壁外的灭活是微不足道的 在有些情况下在有些情况下, ,产生产生β-β-内酰胺酶的遗传信息存内酰胺酶的遗传信息存在于在于染色体染色体中；而在另一些情况下则存在于中；而在另一些情况下则存在于质粒质粒中。

中37β-β-内酰胺酶的作用特征内酰胺酶的作用特征3 3、传递：、传递： 质粒的复制可以很快地从一个细菌细胞质粒的复制可以很快地从一个细菌细胞传递到另一个细菌细胞传递到另一个细菌细胞, ,这种传递不仅可发这种传递不仅可发生于同种细菌间生于同种细菌间, ,而且也可发生在不同种细而且也可发生在不同种细菌间甚至不同的属间因此菌间甚至不同的属间因此, ,就产生了在不就产生了在不相关的细菌间耐药性散播的可能性相关的细菌间耐药性散播的可能性 38β-β-内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类RichmondRichmond和和SykesSykes分类法（表）分类法（表）: : 这种分类系统的依据有这种分类系统的依据有3 3点点: : 一是这种酶对不同一是这种酶对不同β-β-内酰胺类抗生素的水内酰胺类抗生素的水解速度；解速度； 二是对二是对β-β-内酰胺酶抑制剂的敏感度；内酰胺酶抑制剂的敏感度； 三是这种酶的产生是由质粒介导的还是由三是这种酶的产生是由质粒介导的还是由染色体介导的。

染色体介导的 由此可将由此可将β-β-内酰胺酶分成如下内酰胺酶分成如下5 5种类型种类型: : 39Richmond & Sykesβ-Richmond & Sykesβ-内酰胺酶分类法内酰胺酶分类法分类分类底物底物抑制剂抑制剂基因定位基因定位I I头孢菌素类头孢菌素类邻氯青霉素邻氯青霉素染色体染色体IIII青霉素类青霉素类邻氯青霉素和邻氯青霉素和棒酸棒酸染色体染色体IIIIII青霉素类和头青霉素类和头孢菌素类孢菌素类邻氯青霉素和邻氯青霉素和棒酸棒酸质粒质粒IVIV青霉素类和头青霉素类和头孢菌素类孢菌素类对对- -氯汞苯甲酸氯汞苯甲酸酯和棒酸酯和棒酸染色体染色体V V青霉素类青霉素类棒酸棒酸质粒质粒40Richmond & Sykesβ-Richmond & Sykesβ-内酰胺酶分类法内酰胺酶分类法nⅠⅠ型型: :这种类型的酶是由能高速水解头孢菌素类的这种类型的酶是由能高速水解头孢菌素类的β-β-内酰胺酶组成因此通常被称为头孢菌素酶内酰胺酶组成因此通常被称为头孢菌素酶, ,它它们是由染色体介导的其典型酶是由大肠杆菌属、们是由染色体介导的其典型酶是由大肠杆菌属、沙雷氏菌属和绿脓杆菌产生的。

沙雷氏菌属和绿脓杆菌产生的nⅡⅡ型型: :这类酶是由变形杆菌所特有的这类酶是由变形杆菌所特有的β-β-内酰胺酶组内酰胺酶组成成, ,它们是由染色体介导的由于它们是由染色体介导的由于n这类酶水解青霉素的速率比水解头孢菌素更快这类酶水解青霉素的速率比水解头孢菌素更快, ,所所以也被称为青霉素酶以也被称为青霉素酶n 41Richmond & Sykesβ-Richmond & Sykesβ-内酰胺酶分类法内酰胺酶分类法nⅢⅢ型型: :这类酶对青霉素和头孢菌素的活性大致相同这类酶对青霉素和头孢菌素的活性大致相同, ,它们是由质粒介导的它们是由质粒介导的nⅣⅣ型型: :这类酶是典型的由染色体介导的肺炎克雷伯这类酶是典型的由染色体介导的肺炎克雷伯氏菌所产生的氏菌所产生的nⅤⅤ型型: :这类酶是由质粒介导的这类酶是由质粒介导的, ,包括大肠杆菌中的包括大肠杆菌中的苯唑青霉素水解酶苯唑青霉素水解酶( (该酶也能水解异恶唑类青霉素该酶也能水解异恶唑类青霉素) )以及与假单孢菌有关的以及与假单孢菌有关的, ,能很快水解羧苄青霉素能很快水解羧苄青霉素的绿脓杆菌酶的绿脓杆菌酶 42Bush-Jacoby-Medeirosβ-Bush-Jacoby-Medeirosβ-内酰胺酶分类法内酰胺酶分类法分类法分类法优先被水解的底物优先被水解的底物抑制剂抑制剂代表性酶代表性酶Bush-Jacoby-Bush-Jacoby-MedeirosMedeirosRichmond & Richmond & SykesSykes棒酸棒酸EDTAEDTAa a1 1（（C C类）类）Ia, Ib,IdIa, Ib,Id头孢菌素类头孢菌素类- -- -革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌AmpCAmpC酶；酶；MIR-1MIR-12a2a（（A A类）类）未包括未包括青霉素类青霉素类+ +- -革兰氏阳性菌青霉素革兰氏阳性菌青霉素酶酶2b2b（（A A类）类）IIIIII头孢菌素类头孢菌素类青霉素类青霉素类+ +- -TEM-1TEM-1、、TEM-2TEM-2、、SHV-1SHV-12be2be（（A A类）类）除除IVIV类中的类中的K1K1外，其余外，其余未包括未包括青霉素类、窄谱和青霉素类、窄谱和广谱头孢菌素广谱头孢菌素类、单环类类、单环类+ +- -TEM-1TEM-1至至TEM-26TEM-26、、SHV-1SHV-1至至SHV-6SHV-6、、OxytocaOxytoca克雷伯氏克雷伯氏K1K12br2br（（A A类）类）未包括未包括青霉素类青霉素类±±- -TEM-30TEM-30至至TEM-36TEM-36、、TRC-1TRC-1432c2c（（A A类）类）IIII，，IVIV青霉素类青霉素类羧苄青霉素羧苄青霉素+ +- -PSE-1PSE-1、、PSE-3PSE-3、、PSE-4PSE-42d2d（（D D类）类）V V青霉素青霉素邻氯青霉素邻氯青霉素±±- -OXA-1OXA-1至至OXA-11OXA-11、、PSE-2(OXA-10)PSE-2(OXA-10)2e2e（（A A类）类）IcIc头孢菌素类头孢菌素类+ +- -普通变形杆菌的诱普通变形杆菌的诱导性头孢菌素酶导性头孢菌素酶2f2f（（A A类）类）未包括未包括青霉素类、头孢菌青霉素类、头孢菌素类、碳青霉素类、碳青霉烯类烯类+ +- -阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌NMC-ANMC-A、、粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌Sme-1Sme-13(B3(B类，金属类，金属β-β-内酰内酰胺酶胺酶) )未包括未包括大多数大多数β-β-内酰胺内酰胺类包括碳青霉类包括碳青霉烯类烯类- -+ +X.maltophilia X.maltophilia L1 L1 脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌CcrACcrA4 4（其它类）（其它类）未包括未包括青霉素类青霉素类- -？？P.cepaciaP.cepacia青霉素酶青霉素酶44第四节第四节 克服细菌对克服细菌对β-β-内酰胺抗生素产内酰胺抗生素产生耐药性的对策生耐药性的对策45一个好的一个好的β-β-内酰胺类抗生素，能够有效地抑制粘肽内酰胺类抗生素，能够有效地抑制粘肽的合成，则必须具备以下三个条件：的合成，则必须具备以下三个条件：n1)1)有好的渗透性有好的渗透性, ,使药物能达到作用部位；使药物能达到作用部位；n2)2)对对β-β-内酰胺酶稳定，使内酰胺酶稳定，使β-β-内酰胺环不被酶解；内酰胺环不被酶解；n3)3)对靶酶，即对青霉素结合蛋白有高的亲和力，从而对靶酶，即对青霉素结合蛋白有高的亲和力，从而抑制抑制PBPsPBPs的酶活力的酶活力, ,使细菌生长抑制或死亡。

使细菌生长抑制或死亡 46细菌对细菌对β-内酰胺类抗生素的产生耐药性的三种主要机制内酰胺类抗生素的产生耐药性的三种主要机制 47一、一、β-β-内酰胺酶抑制剂的研究开发内酰胺酶抑制剂的研究开发--------β-β-内酰胺酶抑制剂的发展内酰胺酶抑制剂的发展1 1、、早在早在2020世纪世纪4040年代中期年代中期, ,已清楚地了解到抑制已清楚地了解到抑制β-β-内酰胺酶能增强青霉素内酰胺酶能增强青霉素G G的效力 抑制抑制β-β-内酰胺酶的早期工作内酰胺酶的早期工作, ,包括抗包括抗β-β-内酰胺酶内酰胺酶血清应用可能性的研究血清应用可能性的研究, ,以及各种可能成为以及各种可能成为β-β-内内酰胺酶抑制剂的有机化合物的筛选酰胺酶抑制剂的有机化合物的筛选 在这些化合物中在这些化合物中, ,某些化合物显示了较弱的抑制活某些化合物显示了较弱的抑制活性性, ,没有一个有希望可用于临床没有一个有希望可用于临床 48--------β-β-内酰胺酶抑制剂的发展内酰胺酶抑制剂的发展2 2、、2020世纪世纪6060年代年代随着半合成青霉素的出现随着半合成青霉素的出现, ,发现某发现某些青霉素些青霉素( (如甲氧西林、乙氧萘青霉素和异恶唑类如甲氧西林、乙氧萘青霉素和异恶唑类青霉素青霉素) )有这种酶抑制剂的作用有这种酶抑制剂的作用, ,又重新唤起了人又重新唤起了人们对们对β-β-内酰胺酶抑制剂的兴趣内酰胺酶抑制剂的兴趣, ,并开始研究结合并开始研究结合其它青霉素使用时的协同作用。

其它青霉素使用时的协同作用 但由于半合成青霉素作为但由于半合成青霉素作为β-β-内酰胺酶抑制剂有着内酰胺酶抑制剂有着很大的局限性而没能应用于临床尽管如此很大的局限性而没能应用于临床尽管如此, ,这些这些药物在临床上的潜在效果是清楚的药物在临床上的潜在效果是清楚的 49--------β-β-内酰胺酶抑制剂的发展内酰胺酶抑制剂的发展3 3、、 2020世纪世纪7070年代初年代初, ,开始从微生物中筛选开始从微生物中筛选β-β-内酰胺内酰胺酶抑制剂的研究酶抑制剂的研究, ,使这一研究领域出现了转机使这一研究领域出现了转机 橄榄酸的发现：橄榄酸的发现：某些产生某些产生β-β-内酰胺酶的致病菌内酰胺酶的致病菌, ,包包括肺炎克雷伯氏菌和金葡菌括肺炎克雷伯氏菌和金葡菌, ,在橄榄酸存在时在橄榄酸存在时, ,由于由于它抑制了它抑制了β-β-内酰胺酶内酰胺酶, ,使这些致病菌对氨苄青霉素使这些致病菌对氨苄青霉素和羟氨苄青霉素变得敏感；和羟氨苄青霉素变得敏感； 但在另一些病原菌中但在另一些病原菌中, ,橄榄酸的作用则很小橄榄酸的作用则很小, ,这是因这是因为它穿透细菌细胞壁或细胞膜的能力较差为它穿透细菌细胞壁或细胞膜的能力较差, ,且其在且其在体内代谢很快体内代谢很快, ,最终没能用于临床。

最终没能用于临床 50--------β-β-内酰胺酶抑制剂的发展内酰胺酶抑制剂的发展4 4、、虽然橄榄酸是一种虽然橄榄酸是一种β-β-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂, ,但在临床上但在临床上无应用价值尽管如此无应用价值尽管如此, ,对微生物的筛选工作仍在不对微生物的筛选工作仍在不断开展 终于在终于在19761976年年从棒状链霉菌的代谢产物中分离得到了从棒状链霉菌的代谢产物中分离得到了具有强具有强β-β-内酰胺酶抑制作用的化合物内酰胺酶抑制作用的化合物, ,定名为定名为克拉维克拉维酸酸( (或称棒酸或称棒酸),),它没有橄榄酸的缺点它没有橄榄酸的缺点 51--------β-β-内酰胺酶抑制剂的发展内酰胺酶抑制剂的发展5 5、、 19781978年年EnglikhEnglikh等报道了青霉烷酸及其砜类的等报道了青霉烷酸及其砜类的β-β-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 其中青霉烷砜其中青霉烷砜( (舒巴克坦舒巴克坦) )就是一个很好的就是一个很好的β-β-内内酰胺酶抑制剂它本身不具抗菌活性酰胺酶抑制剂它本身不具抗菌活性, ,但它在较低但它在较低的浓度时的浓度时, ,对对ⅡⅡ、、ⅢⅢ、、ⅣⅣ和和ⅤⅤ型酶都具有很强的不型酶都具有很强的不可逆抑制作用可逆抑制作用, ,它与多种它与多种β-β-内酰胺类抗生素联合内酰胺类抗生素联合使用能产生明显的协同作用使用能产生明显的协同作用, ,从而对大部分耐药菌从而对大部分耐药菌的最低抑菌浓度降至这些抗生素的敏感范围内。

的最低抑菌浓度降至这些抗生素的敏感范围内 52--------β-β-内酰胺酶抑制剂的发展内酰胺酶抑制剂的发展5 5、克拉维酸、克拉维酸是第一个被应于临床的是第一个被应于临床的β-β-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂, ,它具有氧杂青霉烯的化学结构它具有氧杂青霉烯的化学结构, ,它本身所具它本身所具有的抗菌活性很弱有的抗菌活性很弱, ,但它与但它与羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素组成的复组成的复合剂合剂奥格门汀奥格门汀、与、与羧噻吩青霉素羧噻吩青霉素组成的复合剂组成的复合剂替替门汀（门汀（timentintimentin））都具有很好的协同作用都具有很好的协同作用 53--------β-β-内酰胺酶抑制剂的发展内酰胺酶抑制剂的发展6 6、优立新、优立新(unaysn)(unaysn)是氨苄青霉素与青霉烷砜是氨苄青霉素与青霉烷砜的复合剂的复合剂, ,舒普深（舒普深（sulperazonsulperazon）是头孢呱）是头孢呱酮与青霉烷砜组成的复合剂酮与青霉烷砜组成的复合剂54--------β-β-内酰胺酶抑制剂的发展内酰胺酶抑制剂的发展7 7、青霉烷砜的缺点是吸收不良、青霉烷砜的缺点是吸收不良, ,辉瑞公司合成了它辉瑞公司合成了它的匹呋酯以改善它在给药后的利用度。

的匹呋酯以改善它在给药后的利用度 另外另外, ,为了克服青霉烷砜和为了克服青霉烷砜和β-β-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素联合使用时二者在吸收速率、体内分布和有效素联合使用时二者在吸收速率、体内分布和有效作用等方面的差异作用等方面的差异, ,丹麦丹麦LeoLeo公司公司BaltzerBaltzer等根据互等根据互为前体药物的原理为前体药物的原理, ,将将青霉烷砜和氨苄青霉素缩合青霉烷砜和氨苄青霉素缩合成双酯化合物舒他西林（成双酯化合物舒他西林（sultamicillinsultamicillin））, ,以克以克服青霉烷砜和服青霉烷砜和β-β-内酰胺类抗生素口服吸收差的缺内酰胺类抗生素口服吸收差的缺点点, ,并可以使青霉烷砜和并可以使青霉烷砜和β-β-内酰胺类抗生素在相内酰胺类抗生素在相同的时间以相同的速率吸收同的时间以相同的速率吸收, ,且有相似的血药半衰且有相似的血药半衰期 55组成奥格门汀组成奥格门汀 的两种化合物的结构的两种化合物的结构棒酸棒酸羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素56组成替门汀的两种化合物的结构组成替门汀的两种化合物的结构棒酸棒酸 羧噻吩青霉素羧噻吩青霉素57组成优力新的两种化合物的结构组成优力新的两种化合物的结构舒巴坦舒巴坦 氨苄青霉素氨苄青霉素58组成舒普深的两种化合物的结构组成舒普深的两种化合物的结构舒巴坦舒巴坦头孢哌酮头孢哌酮59组成他佐西林的两种化合物的结构组成他佐西林的两种化合物的结构他佐巴坦他佐巴坦氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素60舒他西林的化学结构舒他西林的化学结构61β-β-内酰胺酶抑制剂的作用机制内酰胺酶抑制剂的作用机制 克拉维酸对克拉维酸对β-β-内酰胺酶的活性位点有高内酰胺酶的活性位点有高亲和力亲和力, ,能与催化中心相结合能与催化中心相结合, ,以竞争性抑以竞争性抑制剂的方式发挥作用。

随后与酶分子中的制剂的方式发挥作用随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应丝氨酸的羟基发生反应, ,通过通过β-β-内酰胺羰内酰胺羰基和基和β-β-内酰胺环打开而使酶酰化内酰胺环打开而使酶酰化62克拉维酸的作用机制克拉维酸的作用机制 63克拉维酸的作用机制克拉维酸的作用机制 这个反应和这个反应和β-β-内酰胺酶与敏感底物如苄青霉素之内酰胺酶与敏感底物如苄青霉素之间发生的反应是一样的间发生的反应是一样的 对于一般敏感底物对于一般敏感底物, ,酰基酰基- -酶复合物迅速水解释酶复合物迅速水解释放出活性酶和无抗菌活性的产物放出活性酶和无抗菌活性的产物 而由克拉维酸与酶形成的酰基而由克拉维酸与酶形成的酰基- -酶复合物则相酶复合物则相对比较稳定对比较稳定, ,水解很慢水解很慢, ,或者与酶发生进一步反应而达或者与酶发生进一步反应而达到更稳定因为到更稳定因为β-β-内酰胺环的水解及随后的恶唑烷内酰胺环的水解及随后的恶唑烷环打开暴露出了反应基团环打开暴露出了反应基团, ,在活性部分形成稳定的共在活性部分形成稳定的共价键 产生这种类型的抑制作用的化合物被称为产生这种类型的抑制作用的化合物被称为自自杀性抑制剂杀性抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。

由于这些或依赖失活作用机理的灭活剂由于这些反应具时间依赖性反应具时间依赖性, ,因此克拉维酸可称是一个因此克拉维酸可称是一个进行性进行性抑制剂抑制剂 64克拉维酸的作用机制克拉维酸的作用机制 酶与克拉维酸的内酰胺环反应酶与克拉维酸的内酰胺环反应, ,生成强的生成强的结合物结合物(I)(I)后后, ,酶暂时被抑制酶暂时被抑制, ,随后一部分水随后一部分水解为原来的酶和克拉维酸解为原来的酶和克拉维酸, ,另一部分脱酰化另一部分脱酰化反应产生反应性很强的衍生物反应产生反应性很强的衍生物(Ⅱ(Ⅱ和和Ⅲ),Ⅲ),再再与酶作用形成无活性的不可逆的蛋白质与酶作用形成无活性的不可逆的蛋白质( (酶酶) )结合物结合物(Ⅳ(Ⅳ、、ⅤⅤ和和Ⅵ),Ⅵ),即酶被不可逆地钝即酶被不可逆地钝化、抑制剂本身也被破坏化、抑制剂本身也被破坏 65二、人体内二、人体内β-β-内酰胺酶内酰胺酶----------肾脱氢肽酶抑制剂的研究开肾脱氢肽酶抑制剂的研究开发发－－－肾肽酶的发现及作用机制－－－肾肽酶的发现及作用机制 1976 1976年发现的年发现的硫霉素硫霉素(thienamycin)(thienamycin)是第一个天然是第一个天然的碳青霉烯类抗生素的碳青霉烯类抗生素, ,它开辟了它开辟了β-β-内酰胺抗生素内酰胺抗生素研究的新纪元。

硫霉素具有广谱、高效、对细菌研究的新纪元硫霉素具有广谱、高效、对细菌产生的产生的β-β-内酰胺酶稳定等显著特点内酰胺酶稳定等显著特点, ,但由于其化但由于其化学不稳定学不稳定, ,难以应用于临床难以应用于临床 硫霉素的硫霉素的N-N-亚胺甲基衍生物亚胺甲基衍生物- -亚胺配能亚胺配能(imipenem)(imipenem)的获得的获得, ,不仅解决了硫霉素的化学不稳定性不仅解决了硫霉素的化学不稳定性, ,而且而且还进一步提高了其抗菌活性还进一步提高了其抗菌活性 亚胺配能亚胺配能是第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素是第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素 66－－－肾肽酶的发现及作用机制－－－肾肽酶的发现及作用机制 亚胺配能在尿中回收率极低的原因经亚胺配能在尿中回收率极低的原因经KroppKropp等等人的研究发现人的研究发现: :在人肾脏中存在着一种酶在人肾脏中存在着一种酶- -肾脱氢肾脱氢肽酶肽酶(Dehydropeptidase-I,DHP-(Dehydropeptidase-I,DHP-I.E.C.3.4.13.11),I.E.C.3.4.13.11),简称肾肽酶简称肾肽酶, ,对其降解所致。

对其降解所致肾肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上肾肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上, ,当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时被当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时被其降解 它的作用类似与细菌的它的作用类似与细菌的β-β-内酰胺酶内酰胺酶, ,是人体内的是人体内的β-β-内酰胺酶内酰胺酶 6768有青霉烷结构的青霉素有青霉烷结构的青霉素G G与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较 碳青霉烯是一组新型碳青霉烯是一组新型β-β-内酰胺类抗生素，内酰胺类抗生素，与传统的具有青霉烷结构的抗生素相比，与传统的具有青霉烷结构的抗生素相比，其母核的五员环上由其母核的五员环上由碳代替了硫碳代替了硫，且，且2 2，，3 3位之间存在一个位之间存在一个C=CC=C双键，另外，其双键，另外，其6 6位羟位羟乙基侧链为乙基侧链为反式构像反式构像 69有青霉烷结构的青霉素有青霉烷结构的青霉素G G与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较70目前已经上市和即将上市品种简介目前已经上市和即将上市品种简介 亚胺培南亚胺培南 西司他丁西司他丁71 帕尼培南帕尼培南 倍他米隆倍他米隆 美罗培南美罗培南 比阿培南比阿培南 羟苯胺培南羟苯胺培南72碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能：肽酶稳定的基础上改善性能：n1 1）增强抗铜绿假单胞菌活性，如）增强抗铜绿假单胞菌活性，如DX-8739DX-8739、、BO-BO-2502A2502A抗铜绿假单胞菌作用比亚胺培南强抗铜绿假单胞菌作用比亚胺培南强4 4～～6 6倍；倍；S-4661S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2PBP-2有有一定亲和力，抗铜绿假单胞菌感染试验的效果优一定亲和力，抗铜绿假单胞菌感染试验的效果优于二者；于二者；BMS-181139BMS-181139在在1 1位上引入了碱性基团，可位上引入了碱性基团，可通过孔蛋白以外通道透过铜绿假单胞菌膜，故对通过孔蛋白以外通道透过铜绿假单胞菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效；亚胺培南的耐药菌亦有效；ER-35785ER-35785在在2 2位上连有位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对铜绿假单胞菌的吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对铜绿假单胞菌的MIC40MIC40为为3.13ug3.13ug／／mlml。

73碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能：脱氢肽酶稳定的基础上改善性能：n2 2）增强抗）增强抗MRSAMRSA活性，如活性，如SM-17466SM-17466抗抗MRSAMRSA活活性与万古霉素相同；性与万古霉素相同；L-695256L-695256对对MRSAMRSA的的MIC90MIC90达达2ug/ml2ug/mln3 3）改善体内动态，延长半衰期，如）改善体内动态，延长半衰期，如B O-B O-2727(1.5h)2727(1.5h)、、L-749345L-749345（（5h5h）74碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能：脱氢肽酶稳定的基础上改善性能：n4 4）发展口服品种，如）发展口服品种，如CS-834CS-834、、DZ-2640DZ-2640、、GV-GV-118819118819等均为酯型前药，口服吸收良好，在体内等均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用迅速水解成原药而发挥抗菌作用n5 5）探索具有双重作用的碳青霉烯如）探索具有双重作用的碳青霉烯如Ro-25-0993Ro-25-0993等。

等今后今后, ,随着对其结构和抗菌活性、稳定性、毒性关随着对其结构和抗菌活性、稳定性、毒性关系研究的不断深入系研究的不断深入, ,预计会有性能更优异的新品种预计会有性能更优异的新品种投放市场投放市场, ,满足临床需求满足临床需求75三、头孢菌素类抗生素的研究进展三、头孢菌素类抗生素的研究进展n头孢菌素类抗生素是头孢菌素类抗生素是包括头孢烯、氧头孢烯、碳头包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯及孢烯及7-α-7-α-甲氧头孢烯甲氧头孢烯在内的一大类抗生素在内的一大类抗生素n这类药物经过四十多年的研究开发，至这类药物经过四十多年的研究开发，至20002000年，已年，已经上市了经上市了5656种产品，其中第一代种产品，其中第一代1313种、第二代种、第二代1515种、种、第三代第三代2424种以及第四代种以及第四代4 4种n头孢类抗菌药物的分代是以抗菌谱的扩展为基本标头孢类抗菌药物的分代是以抗菌谱的扩展为基本标准的，它们的抗菌特征如下准的，它们的抗菌特征如下 76第一代头孢菌素的特征是：第一代头孢菌素的特征是：1 1、、菌谱与氨苄西林等广谱青霉素相同；菌谱与氨苄西林等广谱青霉素相同；2 2、、对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、大肠艾希对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、大肠艾希菌、肺炎杆菌的抗菌活性比广谱青霉素强；菌、肺炎杆菌的抗菌活性比广谱青霉素强；3 3、、抗容血链球菌、肺炎链球菌、肠球菌和流感抗容血链球菌、肺炎链球菌、肠球菌和流感杆菌的活性不如青霉素；杆菌的活性不如青霉素；4 4、、对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙雷对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙雷菌无效；菌无效；5 5、、对青霉素酶稳定，但易被头孢菌素酶分解。

对青霉素酶稳定，但易被头孢菌素酶分解77第二代头孢菌素的特征是：第二代头孢菌素的特征是：1 1、、抗革兰氏阳性菌活性与第一代相似或微弱；抗革兰氏阳性菌活性与第一代相似或微弱；2 2、、抗革兰氏阴性菌如流感杆菌、吲哚阳性变形杆菌、肠抗革兰氏阴性菌如流感杆菌、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属和枸橼酸杆菌的活性较第一代增强；杆菌属和枸橼酸杆菌的活性较第一代增强；3 3、、某些品种如头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦对厌氧菌某些品种如头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦对厌氧菌有效；有效；4 4、、某些品种如头孢孟多和头孢替安对青霉素酶稳定，但某些品种如头孢孟多和头孢替安对青霉素酶稳定，但可被头孢菌素酶分解，但头孢呋辛对青霉素酶和头可被头孢菌素酶分解，但头孢呋辛对青霉素酶和头孢菌素酶都稳定往往对革兰氏阳性菌的活性比较孢菌素酶都稳定往往对革兰氏阳性菌的活性比较强，而第二代具有比较强的抗革兰氏阴性菌活性强，而第二代具有比较强的抗革兰氏阴性菌活性 78第三代头孢菌素的特征是：第三代头孢菌素的特征是：1 1、、抗金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌的活性不如第一代抗金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌的活性不如第一代和第二代，但头孢唑喃和氟氧头孢除外；和第二代，但头孢唑喃和氟氧头孢除外；2 2、、对革兰氏阴性菌的作用优于第二代，抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌的作用优于第二代，抗菌活性增强，抗菌谱扩展到吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸抗菌谱扩展到吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌和拟杆菌；头孢哌酮、头孢他丁、头孢杆菌、沙雷菌和拟杆菌；头孢哌酮、头孢他丁、头孢咪唑和头孢匹胺对铜绿假单孢菌也有效；咪唑和头孢匹胺对铜绿假单孢菌也有效；3 3、、对大部分对大部分ββ——内酰胺酶（包括内酰胺酶（包括TEM-1TEM-1、、TEM-2TEM-2和和SHV-1SHV-1等等质粒介导的广谱质粒介导的广谱ββ——内酰胺酶）稳定，但可被超广谱内酰胺酶）稳定，但可被超广谱ββ——内酰胺酶分解。

内酰胺酶分解 79第三代头孢菌素的特征是：第三代头孢菌素的特征是： 头孢米诺、头孢替坦和头孢拉腙等在头孢米诺、头孢替坦和头孢拉腙等在7 7位上位上具有甲氧基的头霉素类衍生物对大部分具有甲氧基的头霉素类衍生物对大部分ββ——内酰胺酶，包括超广谱内酰胺酶，包括超广谱ββ——内酰胺酶内酰胺酶都很稳定都很稳定 由于第三代头孢菌素比第二代头孢菌素更由于第三代头孢菌素比第二代头孢菌素更优，其除具有第二代头孢菌素的抗菌作用优，其除具有第二代头孢菌素的抗菌作用特点外，还对铜绿假单胞菌和其他一些耐特点外，还对铜绿假单胞菌和其他一些耐药菌有效，故也被称之为药菌有效，故也被称之为超广谱头孢菌素超广谱头孢菌素80第四代头孢菌素的特征是：第四代头孢菌素的特征是：1 1、对青霉素结合蛋白有高度亲和力；、对青霉素结合蛋白有高度亲和力；2 2、可通过革兰氏阴性菌的外膜孔道迅速扩散到细、可通过革兰氏阴性菌的外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度；菌周质并维持高浓度；3 3、具有较低的、具有较低的ββ——内酰胺酶亲和性与诱导性，对内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部分质粒介导的染色体介导的和部分质粒介导的ββ——内酰胺酶内酰胺酶稳定。

稳定 81第四代头孢菌素的特征是：第四代头孢菌素的特征是： 第四代头孢菌素对革兰阳性菌、阴性菌、第四代头孢菌素对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三代头孢厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗革兰阳性菌的活性，菌素相比，增强了抗革兰阳性菌的活性，特别是对链球菌、肺炎链球菌等有很强的特别是对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性82β-β-内酰胺类抗生素的研究动向内酰胺类抗生素的研究动向(1)(1)增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和提高抗菌活性；菌谱和提高抗菌活性；(2)(2)增强对增强对β-β-内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；(3)(3)力图将上述两方面的改进表达在同一个新化力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上；合物上；(4)(4)在青霉烷砜中寻找具有特色的新在青霉烷砜中寻找具有特色的新β-β-内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂 83近年研究的主要动向为：近年研究的主要动向为：(1)(1)提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上难提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上难控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素；控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素；(2)(2)大力发展口服头孢菌素，研究开发中的基本上都大力发展口服头孢菌素，研究开发中的基本上都是第三代的品种；是第三代的品种；(3)(3)探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌作探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌作用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱、用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱、增强抗菌活性改善药代动力学性能。

增强抗菌活性改善药代动力学性能 84青霉素类青霉素类β-β-内酰胺抗生素的研究进展内酰胺抗生素的研究进展 尽管临床应用的青霉素类的品种不如头孢尽管临床应用的青霉素类的品种不如头孢菌素类的品种多，但由于这类品种具有疗菌素类的品种多，但由于这类品种具有疗效确切，毒副作用小以及价格便宜等优点，效确切，毒副作用小以及价格便宜等优点，仍然广泛应用于临床仍然广泛应用于临床 表所示为表所示为20012001年日本、美国和中国等国临年日本、美国和中国等国临床选用的青霉素类床选用的青霉素类β-β-内酰胺抗生素品种内酰胺抗生素品种85中文名中文名英文名英文名阿莫西林（阿莫西林（羟氨氨苄青霉素）青霉素）amoxicillin氨氨苄青霉素（氨青霉素（氨苄西林）西林）ampicillin阿扑西林阿扑西林aspoxicillin 阿洛西林（米氨阿洛西林（米氨苄西林）西林）azlocillin巴氨西林巴氨西林bacampicillin巴美西林巴美西林bacmecillinam苄青霉素（青霉素青霉素（青霉素G、配尼西林）、配尼西林）benzylpenicillin青霉素青霉素carbencillin环己西林己西林cilacillin氯唑西林西林（西林西林（邻氯青霉素）青霉素）cloxacillin双双氯西林西林dicloxacillin氟氟氯西林西林flucloxacillin仑氨西林氨西林lenampicillin美西林美西林mecillinam甲氧西林甲氧西林methicillin苯苯唑西林西林oxacillin青霉素青霉素VPhenoxymethyl penicillin哌拉西林（氧拉西林（氧哌嗪青霉素）青霉素）piperacillin匹美西林匹美西林pivmecillinam磺磺苄西林西林sulbenicillin舒他西林舒他西林sultamicillin酞氨西林氨西林talampicillin替莫西林替莫西林temocillin替卡西林替卡西林ticarcillin86五、其他非典型五、其他非典型β-β-内酰胺类抗生素的研究进展内酰胺类抗生素的研究进展1 1、青霉烯类；、青霉烯类；2 2、单环类、单环类 ；3、碳头孢烯类碳头孢烯类 87安曲南的化学结构88 LoracarbefLoracarbef的化学结构的化学结构8990919293949596979899100101102103104谢谢大家！谢谢大家！105。