痤疮发病中毛囊皮脂腺导管异常角化机制资料.docx

痤疮发病中毛囊皮脂腺导管异常角化的机制王大光 综述 朱文元 审校摘要 痤疮发病的前提是毛囊皮脂腺导管的角化过度皮脂成分的改变、局部雄 激素的作用和痤疮丙酸杆菌导致炎症因子的分泌均有促进角化过度的作用现就 这一方面的研究进展作一综述关键词 痤疮 毛囊皮脂腺导管 角化过度 粉刺是痤疮最基本的病理变化，粉刺形成的最初 表现为毛囊皮脂腺导管发生角 化过度现就参与促使 毛囊皮脂腺导管角化过度的几个因素综述如下1 毛囊皮脂腺导管角化过度的形成毛囊皮脂腺导管的角化过度是由于导管的角质形 成细胞过度增生和导管内 皮角化的细胞脱落减少引 起导管细胞过度增生已被试验支持，通过使用细胞 增殖的标记抗体 Ki67 进行免疫组化研究发现，痤疮的毛囊上皮基底细胞染色明 显强于未被痤疮侵犯的毛囊角蛋白 16 是角质形成细胞异常分化和过度增殖的 标志，痤疮毛囊皮脂腺导管的角质形成细胞表达角 蛋白 16 说明了上皮的角化过 度和细胞的异常增殖痤疮毛囊中角化的角质形成细胞变的致密，细胞间黏附增 加且不易脱落（1）导管角质形成细胞的增殖过度和内皮的脱屑障碍导致角栓形 成，并阻塞了毛囊.•，从而诱发粉刺的形成2 细胞连接成分的改变导致脱屑的障碍电镜研究发现痤疮毛囊上皮细胞中张力微丝和桥粒大量增多，细胞中的透明 角质颗粒增多并变大，许多的被膜颗粒（Odland小体）被分泌刮细胞间导致了’细 胞内被膜颗粒减少。

但是在受痤疮侵犯和没有侵犯的毛囊之间比较桥粒中抗原成 分未 差别：桥粒是细胞间的连接方式，细胞内被膜颗粒可能参与了脱屑，因此 细胞间桥粒增多增加了细胞间的连接，细胞内被膜颗粒的减少导致了脱屑的障碍 （2） 细胞基质中存在一种糖蛋白叫细胞黏合素，它可以和细胞相互作用来改 变细胞的黏附、移行和增殖，有研究表明痤疮毛囊皮脂腺导管中黏合素表达增加， 它可能也影响了细胞的黏附（3） 在兔耳的模型中，外用油酸可以导致粉刺的形成，组织学观察显示油酸处理 后毛囊导管E皮出现多层紧密的角化细胞，透明角质颗粒的数量和大小增加了， 角化的细胞通过桥粒紧密结合在一起维 A 酸能够抑制粉刺的生成，电镜可以观 察到维A酸作用后毛囊漏斗的几个特征性变化：①毛囊上皮细胞明显水肿，角化 细胞不能被识别；②透明角质颗粒和张力丝较少而不能识别；③桥粒的数量和大 小明显减小；①Odland小体特征性增加，Odland小体可能作为细胞外溶酶体酶 参予脱屑因此，粉刺形成中主要超微结构的变化是细胞间桥粒的增加和细胞内 Odland小体的减少，这两种因素导致了脱屑的障碍3 脂质成分的改变与毛囊皮脂腺导管角化过度痤疮皮损中含有大量的痤疮丙酸杆菌，它可以生成酶，分解皮脂，因此导致 皮脂成分的改变。

如甘油三酯可以被分解生成甘油和游离脂肪酸，皮脂中的游离 脂肪酸主要来源于此，但最近的研究表明皮脂腺细胞本身可以生成少量的游离脂 肪酸在痤疮患者皮损中游离脂肪酸生成增加最早Kligrnan发现游离脂肪酸 可以引起毛囊导管的角化增加，在动物模型中，外源性游离脂肪酸可以诱导粉刺 生成皮脂成分中的鲨烯和鲨烯过氧化物由痤疮丙酸杆菌代谢皮脂生成，鲨烯具 有轻度促粉刺生成作用，但是鲨烯的过氧化物有强的促粉刺生成作用，鲨烯和鲨 烯过氧化物的主要作用机制是诱导毛囊皮脂腺导管上皮的角化过度在痤疮患者的皮肤中亚油酸水平比正常人低，它可能与导管的角化过度相关 (4)亚油酸是多不饱和脂肪酸，在食物中缺乏亚油酸可以引起鳞屑性皮肤病， 局部外用亚油酸可以溶解粉刺，并且使粉刺缩小4 雄激素在毛囊皮脂腺导管角化过度中的作用雄激素在痤疮的发病机制中主要是增加皮脂腺的活性，但是也有研究表明雄 激素在控制毛囊皮脂腺导 管角化过度中起重要的作用I型5a 一还原酶是皮肤 中雄激素代谢的关键酶，毛囊皮脂腺单元不同部位的 I 型 5a 一还原酶的活性不 同漏斗部的角质形成细胞有更强的代谢雄激素的能力，这可能与漏斗的角化过 度有关(5)。

在兔耳模型中，外源性局部注射雄激素可以诱导毛囊导管的角化过 度5 微生物和炎症因子在促进毛囊皮脂腺导管角化中的作用在毛囊皮脂腺单元中，尤其是微粉刺形成的基础上，皮脂可以为痤疮丙酸杆 菌提供良好的培养基和厌氧条件，痤疮丙酸杆菌可以大量增殖而致病．痤疮丙酸 杆菌在痤疮的发病中主要作用是诱导机体免疫反应和局部炎症的发生，但是它也 参与了毛囊导管上皮的角化过度(6)新生成的皮脂主要成分是甘油三酯，带有 一定量的蜡脂、鲨烯和少量的胆固醇与胆固醇酯，然而分泌到导管以后，由于细 菌分泌脂酶，其成分发生改变，游离脂肪酸增多，95％的游离脂肪酸是由痤疮丙 酸杆菌产生的脂酶作用生成的，同时生成了鲨烯及鲨烯过氧化物通过引起脂类 的异常微生物间接促进了毛囊导管的角化另一方面，痤疮丙酸杆菌在诱导炎症 过程中产生的细胞因子可促进细胞的角化、研究表明痤疮丙酸杆菌和白介素 la(IL—let)的活性有相关性，痤疮丙酸杆菌可能刺激免疫细胞释放IL一la,在 培养的痤疮丙酸杆菌上清液中含有组胺、色胺和短链脂肪酸等成分，在活体中这 些成分可以促进IL一la的释放，皮脂组成和分泌率的变化也参与了漏斗部角质 形成细胞释放IL 一 let (7〜8)。

Guv等(9)体外分离培养的漏斗部模型，加入 Ing/ml的IL—ld, IL—Id可以促进漏斗部的角化过度和鳞屑生成增多，而 1000ng/ml的IL—la的受体拮抗剂可以拮抗这种作用，同时作者发现表皮牛长 因子和转化生长因子 a 能够促进毛囊皮脂腺导管的破裂在其它的皮肤病中 IL— la的促进角化过度作用也为IL—la参与毛囊漏斗的角化提供了佐证、IL—la 参与毛囊皮脂腺导管角化的其它支持点还有，开放性粉刺中含有高浓度的 IL— la，在人的皮脂腺和漏斗的切片中IL一la具有免疫反应性(10),在漏斗部的角 质形成细胞中 IL—la 的浓度是其它组织的 1000 倍(11) IL—la 通过与其受体结合或是刺激其它生长因子的释放引起了漏斗的角化 过度，其它因子包括血管内皮细胞生长因子(9)在培养细胞中， IL—la 还可 以引起胞浆维 A 酸结合蛋白 ll(c~oplarsmi( retinoic—acid—bin di ng prote in II， CRABP) 和小的富含脯氨酸蛋白 l (snmll ， proline rieh protein 1) 的上调， 因此作者推断 IL—la 可能是漏斗部角质形成细胞角化的信号(9)。

6 维 A 酸和毛囊角化维生素 A 和其活性形式视黄醛在维持表皮细胞分化中是必须的，视黄醛影响 细胞的增生和分化，调节免疫反应，调节 DNA 合成从而调节蛋白的表达，抑制皮 脂的生成并具有抗炎作用等视黄醛的作用机制依赖于所作用的组织在表皮角 质形成细胞中，细胞核中具有视黄醛的受体，属于类固醇受体家族( 1 2 ) 视黄 醇转变为视黄酸，即维 A 酸，在胞浆中与 CRABP 结合，通过 CRABP 的转运维 A 酸进入细胞核，与维A酸受体（veti. noic acid reeptors, RAPS）结合形成复合 体，此复合体与另一9 一顺维A酸及其受体形成的复合体聚合在一起，9 一顺维 A酸的受体是否与维A酸受体相同目前未知，在细胞核中，维A酸复合体作为转 录因子调节了基因的表达，进而调节表皮的活性（13）天然维 A 酸的缺乏可以 引起皮脂腺细胞分化异常和毛囊导管角化过度 CRABP 可以控制表皮角质形成细 胞中维 A 酸的浓度，从而间接调控基因的表达在培养的人角质形成细胞中，维 A 酸诱导了超微结构的变化，抑制了细胞的 增生动物模型的研究中发现维A酸减轻了毛囊导管的角化，对粉刺具有溶解作 用 在培养的人毛囊皮脂腺单元中具有相同的作用（14）。

临床中，对于粉刺外用 或是口服维A酸均有较好的疗效由此可见维A酸异常可以影响毛囊导管的角化7 毛囊导管角化过度受遗传控制由于皮脂分泌率与毛囊角化相关，遗传因素通过控制皮脂生成来控制毛囊角 化鼠x染色体前端可发生以断裂片段为表现型的突变，此突变与雄性鼠产前死 亡率相关这种相对应的片段在人体中也已发现具有此突变的杂合鼠产后 5 天背上取皮肤做组织分析表明，基因的突变导致了上皮和毛囊的角化过度，同时 皮下有炎性细胞浸润（15）维生素A,内源性维A酸及它们的代谢产物能够影响皮脂腺形态和毛囊皮脂 腺导管的角化，细胞色素P450IAI（CYPIAI）在三者互变中表现最为活跃，CYPIAI 由不同的基因表达可有多种同功酶功效也有很大差异对痤疮患者的 CYPIAI 基因的多态性进行研究，发现Ml型等位基因在痤疮患者中高效表达Ml型调控 了酶调节部位的改变，由于这种改变，天然维A酸迅速代谢成为无活性复合物， 导致天然维 A 酸的生物活性受到极大削弱天然活性维 A 酸缺乏的结果引起皮脂 腺细胞分化异常和毛囊导管的角化过度（16）因此遗传因素通过控制维 A 酸的 代1 ｝进而调节毛囊皮脂腺导管的角化8 结语 毛囊皮脂腺导管角化过度是多种因素共同作用的结果，影响痤疮发生的全部因素 几乎均参与其中，导管角化是痤疮发生的基础，在此基础上发生了其它病变。

但 是目前对毛囊皮脂腺导管角化过度的研究还有很多未知处，如为什么在进入青春 期后毛囊皮脂腺导管才出现角化过度?雄激素在毛囊皮脂腺导管角化过度中的确 切作用机制是什么?在毛囊皮脂腺导管角化过度中所有细胞因子的分布特点是什 么，它们之间是一种什么样的作用机制?对于这些问题的解决将有助于阐明痤疮 的发病机制，寻找更为有效的治疗痤疮的方法参考文献 ：1. Cunlife WJ ，Holland DB ，Clarl SM，et a1.Comedogenesis：some new aetiologica1 .clinical and therapeutic strategies .Bi j 1）ennatol 2000;l42:[084 一 l09]2. Tyoda M. Morohashi M. Pathogenesis of acne.Med Electron Microsc 2001;34：29—40.3. Knaggs He.Hughes BR.Morris C.el a1.1mestigation of the expression of the extracellular matrix glycoproteins tenascin and fibronectin during acne vulgaris.Br J Dermatol 1994；130：576—582.4. Downing DT.Stewart ME，Wertz PW，et a1.Essential fatty acids andacne.J Am Acad Demlatol l986 ：l4：22l 一 2255. Thiboutot DM,Knaggs H,Gilliland K.et al.Activity of type l 5a-reductase is greater in the follicular infundhulum compated with the epidernuis.Br J Dermatol 1997;136:166-1716. Jappe U ．Pathological mechanisms of acne with special Pmphasis on Propionbacterium acnes and related therapy ． Acta Denn Venereol 2003 ;83：24l 一 248．7. Vowels BR ，Yang S ，Leyden JJ ，et a1．1nduction of proinflanmmtory cytokines by a Soluble fact。