临床试验恒瑞培训.ppt

临床床试验恒瑞培恒瑞培训•I期期临临床床试试验验：：初初步步的的临临床床药药理理学学及及人人体体平平安安性性评评价价试试验验观观察察人人体体对对于于新新药药的的耐耐受受程程度度和和药代动力学，为制定给药方案提供依据药代动力学，为制定给药方案提供依据•II期期临临床床试试验验：：治治疗疗作作用用初初步步评评价价阶阶段段其其目目的的是是初初步步评评价价药药物物对对目目标标适适应应症症患患者者的的治治疗疗作作用用和和平平安安性性，，也也包包括括为为III期期临临床床试试验验研研究究设设计计和和给给药药剂剂量量方方案案确确实实定定提提供供依依据据此此阶阶段段的的研研究究设设计计可可以以根根据据具具体体的的研研究究目目的的，，采采用用多多种种形形式，包括随机盲法对照临床试验式，包括随机盲法对照临床试验 2021/11/142•III期临床试验：治疗作用确证阶段其目的是期临床试验：治疗作用确证阶段其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和平安性，评价利益与风险关系，最终为药物和平安性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据试验一般应注册申请的审查提供充分的依据。

试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验为具有足够样本量的随机盲法对照试验•IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段其期临床试验：新药上市后应用研究阶段其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反响，评价在普通或者特殊人群中使用的不良反响，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等利益与风险关系以及改进给药剂量等 2021/11/143名词释义名词释义•临临床床试试验验〔〔Clinical trial)：： 指指任任何何在在人人体体〔〔病病人人或或安安康康志志愿愿者者〕〕进进展展药药品品的的系系统统性性研研究究，，以以证证实实或或提提醒醒试试验验用用药药品品的的作作用用、、不不良良反反响响及及/或或试试验验用用药药品品的的吸吸收收、、分分布布、、代代谢谢和和排排泄泄，，目目的的是是确确定定试试验验用用药药品品的的疗疗效效与与平安性•试试验验方方案案〔〔Protocol〕〕：：表表达达试试验验的的背背景景、、理理论论根根底底和和目目的的，，以以及及试试验验设设计计、、方方法法和和组组织织，，包包括括统统计计学学考考虑虑、、试试验验执执行行和和完完成成的的条条件件。

方方案案必必须须由由参参加加试试验验的的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期2021/11/144•知知情情同同意意书书〔〔Informed Consent Form〕〕：： 是是每每位位受受试试者者表表示示自自愿愿参参加加某某一一试试验验的的文文件件证证明明指指向向受受试试者者告告知知一一项项试试验验的的各各个个方方面面情情况况后后，，受受试试者者自自愿愿确确认认其其同同意意参参加加该该项项临临床床试试验验的的过过程程，，须须以以签签名名和和注注明明日日期期的知情同意书作为文件证明的知情同意书作为文件证明•研研究究者者须须向向受受试试者者说说明明试试验验性性质质、、试试验验目目的的、、可可能能的的受受益益和和危危险险、、可可供供选选用用的的其其他他治治疗疗方方法法以以及及符符合合?赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言?规规定定的的受受试试者者的的权权利利和和义义务务等等，，使使受受试试者者充充分了解后表达其同意分了解后表达其同意• (语言要通俗，对于不良反响要充分说明语言要通俗，对于不良反响要充分说明)2021/11/145•伦伦理理委委员员会会〔〔Ethics Committee, EC〕〕：：由由医医学学专专业业人人员员、、法法律律专专家家及及非非医医务务人人员员组组成成的的独独立立组组织织、、其其职职责责为为核核查查临临床床试试验验方方案案及及附附件件是是否否符符合合道道德德，，并并为为之之提提供供公公众众保保证证，，确确保保受受试试者者的的平平安安、、安安康康和和权权益益受受到到保保护护。

该该委委员员会会的的组组成成和和一一切切活活动动不不应应受受临临床床试试验验组组织和实施者的干扰或影响织和实施者的干扰或影响•该该委委员员会会的的组组成成和和一一切切活活动动不不应应受受临临床床试试验验组组织织和和实实施者的干扰或影响施者的干扰或影响•临临床床试试验验开开场场前前，，试试验验方方案案需需经经伦伦理理委委员员会会审审议议同同意意并签署批准意见前方能实施；并签署批准意见前方能实施；•在在试试验验进进展展期期间间，，试试验验方方案案的的任任何何修修改改均均应应经经伦伦理理委委员会批准前方能执行；员会批准前方能执行；•试试验验中中发发生生任任何何严严重重不不良良事事件件，，均均应应向向伦伦理理委委员员会会报报告2021/11/146•药药品品不不良良反反响响〔〔 Adverse Drug Reactions，，ADRs〕〕：：在在按按规规定定剂剂量量正正常常应应用用药药品品的的过过程程中中产产生生的的有有害害而而非非所所期期望望的的、、与与药药品品应应用用有有因因果果关关系系的的反反响响在在一一种种新新药药或或药药品品新新用用途途的的临临床床试试验验中中，，其其治治疗疗剂剂量量尚尚未未确确定定时时，，所所有有有有害害的的而而非非所所期期望望的的、、与与药药品品应应用用有有因因果果关关系的反响，也应视为药品不良反响。

系的反响，也应视为药品不良反响•不不良良事事件件〔〔Adverse Event，，AE〕〕：：病病人人或或临临床床试试验验受受试试者者承承受受一一种种药药品品后后出出现现的的不不良良医医学学事事件件，，但但并并不不一定与治疗有因果关系一定与治疗有因果关系•严严重重不不良良事事件件〔〔Serious Adverse Event，，SAE〕〕：：临临床床试试验验过过程程中中发发生生的的需需住住院院治治疗疗、、延延长长住住院院时时间间、、伤伤残残、、影影响响工工作作能能力力、、危危及及生生命命或或死死亡亡、、导导致致先先天天畸畸形等事件形等事件2021/11/147•药药品品〔〔Pharmaceutical Product〕〕：：指指用用于于预预防防、、治治疗疗、、诊诊断断人人的的疾疾病病，，有有目目的的地地调调节节人人体体生生理理机机能能并并规规定有适应证、用法和用量的物质定有适应证、用法和用量的物质•试试验验用用药药品品〔〔Investigational  Product〕〕：：临临床床试试验验中用作试验或参比的任何药品或抚慰剂中用作试验或参比的任何药品或抚慰剂2021/11/148•监监查查员员〔〔Monitor〕〕：：由由申申办办者者任任命命并并对对申申办办者者负负责责的的具具备备相相关关知知识识的的人人员员，，其其任任务务是是监监查查和和报报告告试试验验的的进进展情况和核实数据。

展情况和核实数据•稽稽查查〔〔Audit〕〕：：指指由由不不直直接接涉涉及及试试验验的的人人员员所所进进展展的的一一种种系系统统性性检检查查，，以以判判定定试试验验的的实实施施、、数数据据的的记记录录和和分析舒服与试验方案、分析舒服与试验方案、GCP及法规要求相符及法规要求相符•视视察察〔〔Inspection〕〕：：药药品品监监视视管管理理部部门门对对有有关关一一项项临临床床试试验验的的文文件件、、设设施施、、记记录录和和其其他他方方面面进进展展官官方方审审阅阅，，视视察察可可以以在在试试验验单单位位、、申申办办者者所所在在地地或或合合同同研研究究组织所在地进展组织所在地进展2021/11/149ⅠⅠ期药物临床试验期药物临床试验Phase Ⅰ Clinical Trial2021/11/1410I I期临床试验知情同意书的根本内容期临床试验知情同意书的根本内容受试者姓名受试者姓名 　　年龄年龄 筛选号筛选号 药物介绍：药物类型，特点等；药物介绍：药物类型，特点等；试验目的：耐受性，药代动力学；试验目的：耐受性，药代动力学；试验方法：随机；试验方法：随机；给药方法；给药方法；试验时间安排；试验时间安排；检查工程；检查工程；可能出现的不良反响以及处理措施；可能出现的不良反响以及处理措施；受试者的权益。

受试者的权益2021/11/1411例：例：XXXX药物药物I I期临床试验知情同意书期临床试验知情同意书受试者姓名受试者姓名 　　年龄年龄 筛选号筛选号　　　　　　试验内容介绍试验内容介绍我我　　　　　　〔姓名〕自愿参加〔姓名〕自愿参加XXXX药物药物I I期临床试验期临床试验1 1．我已获知本项试验的目的、意义和具体试验方法．我已获知本项试验的目的、意义和具体试验方法2 2．．我我已已获获知知试试验验药药物物XXXX是是XXXX类类药药物物，，具具有有XXXX作作用用，，临临床床前前研研究究〔〔与与国外初步临床试验〕已证明本品平安有效国外初步临床试验〕已证明本品平安有效3 3．我已获知本类药物可能发生以下不良反响．我已获知本类药物可能发生以下不良反响过敏反响：如皮疹、发热、偶可发生过敏休克过敏反响：如皮疹、发热、偶可发生过敏休克消化道反响：如恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等消化道反响：如恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等中枢神经系统反响：如头痛、失眠、兴奋等中枢神经系统反响：如头痛、失眠、兴奋等肝肝、、肾肾功功能能或或血血液液学学检检验验异异常常：：如如转转氨氨酶酶升升高高、、血血肌肌酐酐升升高高、、白白细细胞、血小板减少、嗜酸细胞增高等。

胞、血小板减少、嗜酸细胞增高等2021/11/1412I I期临床试验知情同意书的根本内容期临床试验知情同意书的根本内容4 4．．我我已已获获知知对对以以上上反反响响均均有有相相应应措措施施，，I I期期试试验验病病房房内内备备有有心心电电图图机、呼吸机、吸引器、除颤仪、急救车、急救药品与急救设备机、呼吸机、吸引器、除颤仪、急救车、急救药品与急救设备5 5．．我我已已获获知知我我将将按按随随机机编编号号，，随随机机编编入入承承受受一一个个单单次次剂剂量量的的耐耐受受性性试试验验( (或或按按随随机机编编号号编编入入一一组组先先后后承承受受三三个个剂剂量量的的拉拉丁丁方方设设计计的的药代动力学穿插试验药代动力学穿插试验) )6 6．．我我已已获获知知在在试试验验过过程程中中有有权权随随时时终终止止试试验验，，虽虽已已签签署署知知情情同同意意书书也可随时退出试验也可随时退出试验7 7．．我我同同意意作作为为受受试试者者参参加加XXXX药药物物I I期期临临床床试试验验〔〔耐耐受受性性试试验验或或药药代代动动力力学学研研究究〕〕，，并并愿愿与与试试验验者者合合作作，，按按试试验验要要求求认认真真完完成成试试验验任任务，不无故退出试验。

务，不无故退出试验 　　　　志愿受试者签名志愿受试者签名------ ------ 年年 月月 日日 　　　　见证人签名见证人签名 ------ ------ 年年 月月 日日 　　　　医师签名医师签名 ------ ------ 年年 月月 日日2021/11/1413I I期临床试验的内容期临床试验的内容1.  药物耐受性试验药物耐受性试验  Tolerance Study2.  药代动力学研究药代动力学研究  Pharmacokinetics Study2021/11/1414药物药物ⅡⅡ期临床试验期临床试验Phase II Clinical Trial随机双盲对照临床试验随机双盲对照临床试验 Double-blind Randomized Controlled Clinical Trial2021/11/1415推荐推荐II II期临床试验方案期临床试验方案•参考不良反响种类：确定临床重点观察指标参考不良反响种类：确定临床重点观察指标•参考耐受性试验结果：确定给药剂量参考耐受性试验结果：确定给药剂量•参考药代动力学结果：确定给药剂量和给药间隔时间参考药代动力学结果：确定给药剂量和给药间隔时间•参考不良反响和尿排泄率：确定病人的入组条件参考不良反响和尿排泄率：确定病人的入组条件2021/11/1416如何进展如何进展II II期临床试验期临床试验1 1．．新新药药临临床床试试验验必必须须有有我我国国药药政政管管理理当当局局〔〔国国家家食食品品药药品监视管理局〕的批件。

品监视管理局〕的批件2 2．．应应充充分分了了解解和和掌掌握握国国家家有有关关新新药药审审批批的的法法规规，，GCPGCP指指导导原原那那么么，，对对新新药药临临床床试试验验的的要要求求，，和和国国际际临临床床试试验验的的标标准准，，国国际际协协调调会会议议制制定定的的临临床床试试验验管管理理标标准准〔〔ICHICH－－GCPGCP〕3 3．伦理道德方面的考虑．伦理道德方面的考虑4 4．．学学习习临临床床药药理理学学与与生生物物统统计计学学，，掌掌握握临临床床试试验验科科学学设设计的原那么与方法计的原那么与方法5 5．．制制定定IIII期期临临床床试试验验方方案案〔〔protocolprotocol〕〕与与临临床床试试验验标标准准操作规程〔操作规程〔SOPSOP〕6 6．建立确定临床试验质量的质控组织系统．建立确定临床试验质量的质控组织系统2021/11/1417新药临床药理评价与临床试验标准新药临床药理评价与临床试验标准II期期临临床床试试验验方方案案设设计计需需遵遵循循的的根根本本原原那那么么和和指指导导原原那么：那么：     1?赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言?      2 中华人民共和国中华人民共和国?药品注册管理方法药品注册管理方法?   3 中国中国GCP指导原那么指导原那么:    4 WHO  GCP指导原那么指导原那么5 ICH－－GCP指导原那么指导原那么     应应了了解解并并努努力力执执行行新新药药临临床床试试验验国国际际标标准准。

如如承承担担国国外外一一类类新新药药的的临临床床试试验验，，应应同同时时执执行行我我国国GCP与与ICH－－GCP6 新药〔西药〕临床研究指导原那么新药〔西药〕临床研究指导原那么2021/11/1418II期临床试验前应考虑的伦理原那么期临床试验前应考虑的伦理原那么1 1．应遵照执行以下几条：．应遵照执行以下几条： 赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言伦伦理理原原那那么么、、GCP GCP 指指导导原原那那么么、、SFDASFDA注注册册要要求2 2．在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险．在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险3 3．．确确保保试试验验设设计计中中充充分分考考虑虑到到受受试试者者的的权权利利、、利利益益、、平平安安与与隐私4 4．．临临床床试试验验方方案案、、病病例例报报告告表表、、受受试试者者知知情情同同意意书书应应在在试试验验开场前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件开场前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件5 5．．治治疗疗开开场场前前应应从从每每名名受受试试患患者者中中获获得得自自愿愿签签署署的的知知情情同同意意书6 6．参加试验的医生时刻负有医疗责任。

．参加试验的医生时刻负有医疗责任7. 7. 每每个个参参加加试试验验的的研研究究人人员员应应具具有有合合格格的的资资格格并并经经过过很很好好的的训练8. 8. 应在试验前作好临床试验质量控制的准备应在试验前作好临床试验质量控制的准备2021/11/1419临床试验设计临床试验设计(design of clinical trial)1．对照试验．对照试验(controlled clinical trial)2．随机化．随机化(randomization)3．盲法试验．盲法试验 (blind trial technique)4．抚慰剂．抚慰剂(placebo)5．病例选择标准．病例选择标准(inclusion criteria)6．病例淘汰标准．病例淘汰标准(exclusion criteria)7．剂量与给药方法．剂量与给药方法(dosage and administration)8．药效评价．药效评价(assessment of responses)9．不良反响评价．不良反响评价(evaluation of adverse drug reactions)2021/11/1420临床试验设计临床试验设计(续续)10．．病人签署知情同意书病人签署知情同意书(informed consent)11．．病人依从性病人依从性(patient compliance)12．．病例数估计病例数估计(assessment of trial size)13．．病例记录表病例记录表(case reporting forms, CRF)14．．数据处理数据处理(data management)15．．统计分析统计分析(statistical analysis)16．．终止试验终止试验(termination of trial)17．．试验总结报告试验总结报告(final report)2021/11/1421我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(1)•我我国国GCPGCP规规定定，，临临床床试试验验前前应应制制定定试试验验方方案案。

该该方方案案由由研研究究者者与与申申办办者者共共同同商商定定并并签签字字，， 报报伦伦理理委委员员会会审审批批后实施临床试验方案应包括以下内容：后实施临床试验方案应包括以下内容：•(1) (1) 临床试验的题目和立题理由临床试验的题目和立题理由•(2) (2) 试试验验的的目目的的、、目目标标；；试试验验的的背背景景，，包包括括试试验验用用药药品品的的名名称称、、非非临临床床研研究究中中有有临临床床意意义义的的发发现现和和与与试试验验有关的临床试验发现，对人体的可能危险与受益有关的临床试验发现，对人体的可能危险与受益•(3) (3) 进进展展临临床床试试验验的的场场所所，，申申办办者者的的姓姓名名、、地地址址；；试试验研究者的姓名、资格和地址验研究者的姓名、资格和地址•(4) (4) 试试验验设设计计包包括括对对照照或或开开放放、、平平行行或或穿穿插插、、双双盲盲或或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等2021/11/1422我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(2)(5) (5) 受受试试者者的的入入选选标标准准、、排排除除标标准准；；选选择择受受试试者者的的步步骤骤；；受试者分配的方法和时间；受试者退出的标准。

受试者分配的方法和时间；受试者退出的标准6) (6) 根根据据统统计计学学原原理理计计算算出出要要到到达达试试验验预预期期目目的的所所需需病病例数7) (7) 根根据据药药效效学学与与药药代代动动力力学学研研究究的的结结果果及及量量效效关关系系制制订订试试验验药药和和对对照照药药的的给给药药途途径径、、剂剂量量、、给给药药次次数数、、疗疗程和有关合并用药的规定程和有关合并用药的规定8) (8) 拟拟进进展展的的临临床床和和实实验验室室检检查查工工程程、、 测测定定次次数数和和药药代代动力学分析等动力学分析等9) (9) 试试验验用用药药，，包包括括抚抚慰慰剂剂、、对对照照药药的的登登记记、、 使使用用记记录录、、 递送、分发方式、递送、分发方式、 储藏条件的制度储藏条件的制度2021/11/1423我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(3)(10) (10) 临临床床观观察察、、实实验验检检查查的的工工程程和和测测定定次次数数、、随随访访步步骤骤，，保证受试者依从性的措施保证受试者依从性的措施11)(11)中止和停顿临床试验的标准，完毕临床试验的规定中止和停顿临床试验的标准，完毕临床试验的规定。

12)(12)疗疗效效评评定定标标准准、、规规定定疗疗效效评评定定参参数数的的方方法法、、观观察察时时间、记录与分析间、记录与分析13)(13)受受试试者者的的编编码码、、治治疗疗报报告告表表、、随随机机数数字字表表及及病病例例报报告表的保存手续告表的保存手续14)(14)不不良良反反响响的的评评定定记记录录和和严严重重不不良良事事件件的的报报告告方方法法，，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间15)(15)试试验验密密码码的的建建立立、、保保存存、、紧紧急急情情况况下下何何人人破破盲盲和和破破盲方法的规定盲方法的规定2021/11/1424我国我国GCP临床试验方案内容临床试验方案内容(4)(16) (16) 评评价价试试验验结结果果采采用用的的方方法法〔〔如如统统计计学学方方法法〕〕和和从从总总结报告中剔除病例的依据结报告中剔除病例的依据17) (17) 数据处理与记录保存的规定数据处理与记录保存的规定18) (18) 临床试验的质量控制与质量保证临床试验的质量控制与质量保证19) (19) 临床试验预期的进度和完成日期临床试验预期的进度和完成日期。

20) (20) 试验完毕后的医疗措施试验完毕后的医疗措施21) (21) 如如该该试试验验方方案案同同时时作作为为合合同同使使用用时时，，应应写写明明各各方方承承担的职责和论文发表等规定担的职责和论文发表等规定22) (22) 参考文献参考文献2021/11/1425各期临床试验受试人数的估计各期临床试验受试人数的估计(1)1 1．按．按SFDASFDA发布的发布的? ?药品注册管理方法药品注册管理方法? ?中规定的例数进展中规定的例数进展IIII期期临临床床试试验验：：按按规规定定需需进进展展盲盲法法随随机机对对照照试试验验100100对对，，即试验药与对照药个即试验药与对照药个100100例共例共200200例IIIIII期期临临床床试试验验：：至至少少300300例例试试验验组组与与对对照照组组各各100100例例〔〔100100对〕，另对〕，另200200例试验药进展开放试验例试验药进展开放试验IVIV期临床试验：开放试验，期临床试验：开放试验，>2000>2000例2021/11/1426各期临床试验受试人数的估计各期临床试验受试人数的估计(2)2. 2. 根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数： P1×(100-P1)+P2×(100-P2) (P2-P1)2n=×f( ，， )n=估算的应试验病例数估算的应试验病例数P1=标准药〔对照药〕估计有效率标准药〔对照药〕估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率试验药预期优于标准药时的有效率 =一类误差〔常定为一类误差〔常定为0.05〕〕 =二类误差〔常定为二类误差〔常定为0.10, 1- =0.90〕〕2021/11/1427各期临床试验受试人数估算举例各期临床试验受试人数估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f ( ，， )病例数病例数 n=假设：假设：P1＝＝90％，％，P2＝＝95％，％， ＝＝0.05，， 90×10＋＋95×5 (95-90)2×10.5＝＝578那么那么   n=2021/11/1428药物对照药物对照(1)新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？当当A A，，B B两药治疗结果出现差异时两药治疗结果出现差异时首先要确定这种差异〔首先要确定这种差异〔A A优于优于B B〕是由于药物因素〔〕是由于药物因素〔A A药确药确实作用比实作用比B B强〕，强〕，还是由于非药物因素〔偶然因素造成，是假阳性〕。

还是由于非药物因素〔偶然因素造成，是假阳性〕对照试验的目的即比较对照试验的目的即比较A A、、B B治疗结果的差异有无统计学治疗结果的差异有无统计学显著性意义显著性意义2021/11/1429药物对照药物对照(2)－统计学分析－统计学分析－统计学分析－统计学分析用统计学的无效假设〔用统计学的无效假设〔Null hypothesis〕来分析〕来分析先先假假定定A与与B并并无无差差异异——所所表表现现出出的的差差异异是是偶偶然然因因素素即即机机遇遇〔〔Probability，，概概率率〕〕所所造造成成，， 称称为为假假阳阳性性当当概概率率P值值<5％％，，甚甚至至<1％％，，说说明明A，，B之之间间的的差差异异有有95％％以以上上甚甚至至99％％以以上上是是药药物物本本身身作作用用所所引引起起，，从从而而排排斥了无效假设斥了无效假设说明说明A优于优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义疗效不是概率引起，具有统计学显著意义2021/11/1430药物对照药物对照(3) －统计学分析－统计学分析－统计学分析－统计学分析假阳性误差假阳性误差——ⅠⅠ类误差，用类误差，用值表示值表示当当=0.05，，说说明明A优优于于B的的结结论论是是在在95%的的显显著著性性水水平平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。

假假阴阴性性误误差差——ⅡⅡ类类误误差差，，用用值值表表示示，，1-为为把把握握度度统计学上不超过统计学上不超过20％         假假设设=0.1，，1- = 0.9，，说说明明试试验验中中区区别别两两药药差差异异的能力，即获得的能力，即获得A优于优于B这一结果的把握度为这一结果的把握度为90%，，         假假设设=0.2，，1- = 0.8，， 说说明明A优优于于B的的把把握握度度为为80%            由由此此可可见见，，只只有有设设立立对对照照组组才才能能利利用用二二类类误误差差的的概概念念，，评评价价两两药药之之间间疗疗效效出出现现的的差差异异是是否否为为假假阳阳性性误误差差，，是是否否具具有有统统计计学学显显著著意意义义，，以以及及判判定定这这种种显显著著意意义的把握度有多大义的把握度有多大2021/11/1431药物对照药物对照(4) －统计学分析－统计学分析－统计学分析－统计学分析ⅠⅠ类误差：假阳性误差类误差：假阳性误差，用，用 值表示，值表示， 值常定为值常定为0.05；；0.01      愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。

愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多ⅡⅡ类误差：假阴性误差类误差：假阴性误差，用，用 表示 值常定为值常定为0.1；；0.2      愈小，愈小， 1－－ 愈大，愈大，把握度愈大，所需病例数愈多把握度愈大，所需病例数愈多2021/11/1432药物对照药物对照(5)－－－－对照试验类型对照试验类型对照试验类型对照试验类型平行对照试验平行对照试验(随机双盲或随机开放对照设计随机双盲或随机开放对照设计) 交叉对照试验交叉对照试验(自身交叉或拉丁方设计自身交叉或拉丁方设计) 二组比较二组比较二药比较二药比较(设二个治疗组设二个治疗组) 治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(先先A药后药后B药药) 对照组对照组B 治疗组治疗组II(先先B药后药后A药药)三组比较三组比较   三药比较三药比较(设三个治疗组设三个治疗组) 治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(ABC) 治疗组治疗组B 治疗组治疗组II(CAB) 对照组对照组C 治疗组治疗组III(BCA)四组比较四组比较   四药比较四药比较(设四个治疗组设四个治疗组) 治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(ABCD) 治疗组治疗组B 治疗组治疗组II(D ABC) 治疗组治疗组A+B 治疗组治疗组III(CD AB) 对照组对照组C 治疗组治疗组IV(BCDA)2021/11/1433药物对照药物对照(6)－－－－对照药的选择对照药的选择对照药的选择对照药的选择阳性对照药阳性对照药已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。

已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物选同一家族中公认较好的品种选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物如如果果阳阳性性对对照照药药的的疗疗效效很很好好，，如如一一种种新新的的降降压压药药与与络络活活喜喜比比较较疗疗效效，，可可能能要要比比不不过过〔〔但但价价格格和和不不良良反反响响方方面面有优点〕，可以用等效性或非劣效性试验有优点〕，可以用等效性或非劣效性试验阴性对照药〔抚慰剂〕阴性对照药〔抚慰剂〕某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病常用于轻症或功能性疾病患者常用于轻症或功能性疾病患者2021/11/1434药物对照药物对照(7)(7)－抚慰剂－抚慰剂(placebo)(placebo)1. 抚慰剂效应抚慰剂效应(placebo effect)   (1)抚慰剂的药理效应抚慰剂的药理效应剂量效应相关性剂量效应相关性       镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%  (2)抚慰剂的不良反响抚慰剂的不良反响 剂量效应相关性剂量效应相关性2. 抚慰剂在药物评价中的作用抚慰剂在药物评价中的作用  (1)排除非药物因素的作用，降低假阳性排除非药物因素的作用，降低假阳性  (2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性  (3)排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用  (4)排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化2021/11/14352021/11/1436抚慰剂抚慰剂降压药降压药A舒舒张张压压mmHg时间时间2021/11/1437安妥明安妥明安妥明安妥明ClofibrateClofibrate不良反响不良反响不良反响不良反响( (恶心恶心恶心恶心) )对照研究对照研究对照研究对照研究2021/11/1438药物对照药物对照(8)(8)－抚慰剂应用－抚慰剂应用1.1.要求在各方面和试验药一样。

要求在各方面和试验药一样2.2.要符合伦理的要求要符合伦理的要求3.3.如果已有有效的药物，宜做阳性对照如果已有有效的药物，宜做阳性对照4.4.应应在在有有经经历历临临床床药药理理医医生生与与/ /或或有有经经历历临临床床医医生生指指导导下下进展5.5.试试验验前前应应制制订订病病例例选选择择标标准准与与淘淘汰汰标标准准急急、、重重病病人人不不设设抚抚慰慰剂剂对对照照应应确确保保危危重重病病人人不不被被选选入入试试验验对对象象，，并规定终止试验的指针并规定终止试验的指针6.6.在在设设立立抚抚慰慰剂剂对对照照的的临临床床试试验验中中，，应应对对受受试试者者进进展展医医疗监护7.7.参参加加试试验验的的医医生生、、护护士士应应经经过过临临床床药药理理培培训训，，掌掌握握必必要的随机对照临床试验知识要的随机对照临床试验知识2021/11/1439药物对照药物对照(9)(9)－抚慰剂应用－抚慰剂应用•选选用用一一种种不不含含有有效效成成分分，，各各方方面面与与试试验验药药一一致致的的试试验验药物–外型、颜色、味道等外型、颜色、味道等•胶囊，内容为淀粉或乳糖胶囊，内容为淀粉或乳糖–为为了了做做到到外外观观一一致致而而用用胶胶囊囊技技术术。

但但剂剂型型的的改改变变可可能能改改变变药药物物代代谢谢动动力力学学或或药药效效学学的的特特性性因因此此，，需需要建立剂型的生物等效性要建立剂型的生物等效性2021/11/1440药物对照药物对照(10)－－－－无处理对照无处理对照无处理对照无处理对照•对对照照组组不不用用药药物物那那么么更更能能确确定定受受试试药药的的疗疗效效，，但但这这时时病病人人和和医医生生都都很很清清楚楚那那一一组组病病人人在在用用药药，，因因而而，，偏偏性性可能很大也无法进展双盲试验可能很大也无法进展双盲试验2021/11/1441盲法试验〔盲法试验〔Blind Trial Technique〕〕•单盲法试验单盲法试验  Single Blind Trial Technique•双盲法试验双盲法试验  Double Blind Trial  Technique•双盲、双模拟法试验双盲、双模拟法试验 Double-blind，，Double-dummy Trial Technique2021/11/1442盲法试验盲法试验(1)－－－－设盲设盲设盲设盲•设设盲盲〔〔BlindingBlinding／／MaskingMasking〕〕：：临临床床试试验验中中使使一一方方或或多多方不知道受试者治疗分配的程序。

方不知道受试者治疗分配的程序•单盲指受试者不知单盲指受试者不知•双盲指受试者、研究者均不知治疗分配双盲指受试者、研究者均不知治疗分配2021/11/1443盲法试验盲法试验(2)－－－－开放开放开放开放•开放〔开放〔open label)open label)本应当是指不设盲国内常用于指本应当是指不设盲国内常用于指不设对照不设对照•不设对照常用于第不设对照常用于第ⅣⅣ期临床试验期临床试验2021/11/1444盲法试验盲法试验(3)－－－－设盲的理由设盲的理由设盲的理由设盲的理由偏性的防止：偏性的防止：医生的偏性医生的偏性病人的偏性病人的偏性评定者的偏性评定者的偏性2021/11/1445盲法试验盲法试验(3)－－－－设盲的理由设盲的理由设盲的理由设盲的理由•医生方面：医生方面：•知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：•评定的偏性〔对新疗法的倾向〕；评定的偏性〔对新疗法的倾向〕；•检查病人的频度；检查病人的频度；•辅助治疗的应用；辅助治疗的应用；•护士的关心程度；护士的关心程度；•暗示的程度对病人病情的影响暗示的程度对病人病情的影响2021/11/1446盲法试验盲法试验(3)－－－－设盲的理由设盲的理由设盲的理由设盲的理由•病人方面：病人方面：•心理作用。

知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：心理作用知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：•对治疗的态度；对治疗的态度；•对研究的配合；对研究的配合；•对问题的答复；对问题的答复；•影响病情影响病情2021/11/1447盲法试验盲法试验(4)－－－－药物编盲药物编盲药物编盲药物编盲•由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进展分配编码的过程称为药物编盲用药物进展分配编码的过程称为药物编盲2021/11/1448盲法试验盲法试验(4)－－－－药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配•随机安排表随机安排表–随机化的结果列出一张随机安排表随机化的结果列出一张随机安排表–随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别如：如：病人顺序病人顺序组别组别1 1A A2 2B B3 3B B4 4B B5 5A A6 6A Al 多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表l 其他层的考虑考虑区组随机化其他层的考虑考虑区组随机化2021/11/1449盲法试验盲法试验(4)－－－－药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配•按照随机安排表对药物进展编码。

如：按照随机安排表对药物进展编码如：病人顺序病人顺序组别组别药物编号药物编号1 1A A1 12 2B B2 23 3B B3 34 4B B4 45 5A A5 56 6A A6 62021/11/1450盲法试验盲法试验(4)－－－－药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配•列出两张随机安排表：列出两张随机安排表： A A药分配表：药分配表： B B药分配表：药分配表： 药盒编号药盒编号 药盒编号药盒编号 1 2 1 2 5 3 5 3 6 4 6 4•A A药和药和B B药分开两处编号编好后按编号排好药分开两处编号编好后按编号排好•第一位病人给第一位病人给1 1号药；第二为病人给号药；第二为病人给2 2号药号药…………2021/11/1451盲法试验盲法试验(4)－随机化－随机化－随机化－随机化( (Randomization)Randomization)对照试验中各组病例的分配必须实行随机化对照试验中各组病例的分配必须实行随机化 随随机机化化是是指指将将病病例例分分配配进进入入试试验验药药组组或或对对照照药药组组不不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。

以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组 随机化目的：随机化目的： 1. 1. 试验对象均匀分配到各试验组试验对象均匀分配到各试验组 2. 2. 排除分配误差排除分配误差2021/11/1452盲法试验盲法试验(4)－－－－常用的随机化方法常用的随机化方法常用的随机化方法常用的随机化方法l掷币法掷币法l随机数字表随机数字表l区组随机化区组随机化  采用区组随机表采用区组随机表2021/11/1453随机数字表随机数字表    设设0－－4为为A组，组，5－－9为为B组组 05    27   84    37   41   68     38   51    56   96AB  AB  BA  AB  AA  BB   AB  BA  BB  BBA:B为为8:12  不均匀分配不均匀分配区组随机表区组随机表   设设0－－9为为A组，组， 10－－19为为B组组11  19  15  5   9   0   6  13  7   2  16  1  12  18   4  17  10   8  3  14  B    B   B   A  A  A  A  B  A   A  B  A  B    B   A  B    B  A  A  BA:B为为10:10   均匀分配均匀分配14  12  0   1  19  8   7  17  11  18  2  15  5  9    4  16  10   6  13  3B    B  A  A   B  A  A  B   B   B    A  B  A  A  A  B    B  A   B  AA:B为为10:10  均匀分配均匀分配2021/11/1454盲法试验盲法试验(5)－－－－双盲试验双盲试验双盲试验双盲试验•研研究究者者、、病病人人都都不不知知道道病病人人所所用用的的药药物物是是试试验验药药还还是是对照药。

对照药•一一般般不不知知道道的的还还有有评评定定者者、、监监查查员员、、数数据据管管理理员员和和统统计分析者等计分析者等•其其优优点点是是对对疗疗效效和和不不良良反反响响的的评评定定更更为为客客观观使使试试验验更为科学更为科学2021/11/1455盲法试验盲法试验(6)－－－－双盲试验的困难双盲试验的困难双盲试验的困难双盲试验的困难•由于伦理问题不能进展双盲：由于伦理问题不能进展双盲：•链霉素治疗肺结核不能给对照组进展许屡次注射链霉素治疗肺结核不能给对照组进展许屡次注射•不可行：不可行：•手手术术与与保保守守疗疗法法的的比比较较手手术术组组可可以以用用抚抚慰慰剂剂，，对对照照组不能开一刀组不能开一刀•肿瘤化疗需要经常调节剂量肿瘤化疗需要经常调节剂量•药物反响对双盲有时有影响：药物反响对双盲有时有影响：•塞塞尼尼可可最最常常见见的的不不良良反反响响是是胃胃肠肠道道反反响响，，多多为为油油性性斑斑点点及及油油性性大大便便，，这这也也是是塞塞尼尼可可在在胃胃肠肠道道抑抑制制脂脂肪肪的的吸吸收，发挥其药物作用的表现收，发挥其药物作用的表现2021/11/1456盲法试验盲法试验(6)－－－－双盲试验的困难双盲试验的困难双盲试验的困难双盲试验的困难•药物外型无法一致的双盲试验药物外型无法一致的双盲试验•双双模模拟拟技技术术：：即即为为试试验验药药与与对对照照药药各各准准备备一一种种抚抚慰慰剂剂，，以以到到达达试试验验组组与与对对照照组组在在用用药药的的外外观观与与给给药药方方法法上上的的一一致致。

这这一一技技术术有有时时也也会会使使用用药药方方案案较较难难实实施施，，以以至至影响受试者的依从性影响受试者的依从性息斯敏组息斯敏组克敏能组克敏能组 A A药：息斯敏药：息斯敏 A A药：克敏能药：克敏能 B B药：克敏能样药：克敏能样 B B药：息斯敏样药：息斯敏样 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂2021/11/1457双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药 1A药抚慰剂药抚慰剂对照药对照药 2B药抚慰剂药抚慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B抚慰剂抚慰剂    1＋＋4)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A抚慰剂抚慰剂    2＋＋3)342021/11/1458不同用药方法的两种药物不同用药方法的两种药物•两种治疗湿疹的药物。

新药每天用一次；旧药每天用两种治疗湿疹的药物新药每天用一次；旧药每天用两次• 早早 晚晚• 新药用法新药用法 新药新药 抚慰剂抚慰剂• 旧药用法旧药用法 旧药旧药 旧药旧药•如果是注射药那么有道德问题如果是注射药那么有道德问题2021/11/1459盲法试验盲法试验(7)－－－－盲法试验准备工作盲法试验准备工作盲法试验准备工作盲法试验准备工作1.1.制制备备用用于于双双盲盲试试验验的的试试验验药药与与对对照照药药，，标标以以A A药药、、B B药药或不标明或不标明A A药、药、B B药，只标明入试病例序号药，只标明入试病例序号 盲盲底底分分别别2 2个个信信封封，，由由试试验验负负责责医医师师与与试试验验申申办办单单位位分分别别保保存存，，试试验验完完毕毕后后全全部部病病例例报报告告表表〔〔CRFCRF〕〕验验收收后后启启盲盲〔〔或或总总结结后后启启盲盲〕〕。

必必要要时时由由试试验验负负责责医医师师启启盲盲，，需通知和试验申办单位需通知和试验申办单位3.3.药盒上编号〔病人序号〕药盒上编号〔病人序号〕4.4.试试验验人人员员通通过过培培训训，，掌掌握握随随机机双双盲盲试试验验方方法法与与本本卷卷须须知知5.5.有确保受试者平安的措施有确保受试者平安的措施2021/11/1460盲法试验盲法试验(8)－－－－盲底的保存盲底的保存盲底的保存盲底的保存•随随机机数数、、产产生生随随机机数数的的参参数数及及试试验验用用药药物物编编码码统统称称为为双双盲盲临临床床试试验验的的盲盲底底, , 用用于于编编盲盲的的随随机机数数产产生生时时间间应应尽尽量量接接近近于于药药物物分分配配包包装装的的时时间间，，编编盲盲过过程程应应有有相相应应的的监监视视措措施施和和详详细细的的编编盲盲记记录录，，完完成成编编盲盲后后的的盲盲底底应应一一式式二二份份密密封封，，分分别别交交临临床床研研究究负负责责单单位位和和药药物物注注册册申请人保存申请人保存2021/11/1461盲法试验盲法试验(9)－－－－紧急破盲紧急破盲紧急破盲紧急破盲•为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进展为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进展抢救。

应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物抢救应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封以便医生在紧急情况是拆开这称为紧的应急信封以便医生在紧急情况是拆开这称为紧急破盲急破盲•应急信件应急信件•为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备何种药物，可制备““应急信件〞应急信件〞•应急信件内包括病人的编号及所用药物名称应急信应急信件内包括病人的编号及所用药物名称应急信件随所分配的药物一起送交研究者应急信件为密封件随所分配的药物一起送交研究者应急信件为密封信件翻开应急信件时要在信封上写上翻开应急信件信件翻开应急信件时要在信封上写上翻开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者2021/11/1462盲法试验盲法试验(10)－－－－盲态审核盲态审核盲态审核盲态审核•按照统计方案的要求进展盲态审核，盲态审核中考虑按照统计方案的要求进展盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中参加某些影响因素作为协变值；是否需在统计模型中参加某些影响因素作为协变量。

以上任何决定都需用文件形式记录下来盲态审量以上任何决定都需用文件形式记录下来盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改核下所作的决定不应该在揭盲后被修改2021/11/1463盲法试验盲法试验(11)－－－－揭盲揭盲•数据锁定与第一次揭盲数据锁定与第一次揭盲•在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进展锁定锁定后的数保存盲底的有关人员对数据库进展锁定锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查然后进据文件不允许再作变动并将数据库保存备查然后进展第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进展展第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进展统计分析统计分析•第二次揭盲第二次揭盲•当统计分析完毕后进展第二次揭盲，此次揭盲标明即当统计分析完毕后进展第二次揭盲，此次揭盲标明即A A、、B B两组中哪一组为试验组两组中哪一组为试验组2021/11/1464病人的依从性病人的依从性(Patient compliance)•病人能否按时服药病人能否按时服药•方案中设计门诊病例最好不超过方案中设计门诊病例最好不超过1/31/32021/11/1465疗效评价标准疗效评价标准我国新药有效性评价采用我国新药有效性评价采用4级评定标准：级评定标准：痊愈〔痊愈〔Cure〕：病症、体征、实验室检查〔化验等〕与〕：病症、体征、实验室检查〔化验等〕与专业特异指标均转为正常。

专业特异指标均转为正常显效〔显效〔Markedly Improvement〕：以上〕：以上4个方面之一未个方面之一未恢复正常恢复正常进步〔进步〔Improvement〕：有〕：有2个方面未恢复正常个方面未恢复正常无效无效 〔〔Failure〕：治疗〕：治疗3天后无变化或恶化天后无变化或恶化    以痊愈＋显效的病例数统计有效率以痊愈＋显效的病例数统计有效率2021/11/1466不良反响与药物之间关系的判定标准不良反响与药物之间关系的判定标准七项标准七项标准五项标准五项标准*肯定有关肯定有关肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能有关可能有关不大可能有关不大可能有关可能无关可能无关可能无关可能无关肯定无关肯定无关肯定无关肯定无关无法评价无法评价*目前临床常用目前临床常用 其中肯定有关其中肯定有关+很可能有关很可能有关+可能有关统计不良反响发生率可能有关统计不良反响发生率2021/11/1467不良反响判定标准〔不良反响判定标准〔Karch与与Lasagna提出提出〕〕肯定有关肯定有关(1) (1) 该反响的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反响时，体该反响的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反响时，体液或组织中已有相应的药物浓度；液或组织中已有相应的药物浓度；(2) (2) 该反响符合所疑药物的反响类型；该反响符合所疑药物的反响类型；(3) (3) 该反响在停药后改善，重复给药又再现。

该反响在停药后改善，重复给药又再现很可能有关很可能有关(1) (1) 该反响的出现符合用药后合理的时间顺序；该反响的出现符合用药后合理的时间顺序；(2) (2) 该反响符合所疑药物的反响类型；该反响符合所疑药物的反响类型；(3) (3) 停药后该反响得到改善；停药后该反响得到改善；(4) (4) 病人的临床状态不能合理解释该反响病人的临床状态不能合理解释该反响可能有关可能有关(1) (1) 该反响的出现符合用药后合理的时间顺序；该反响的出现符合用药后合理的时间顺序；(2) (2) 该反响符合所疑药物的反响类型；该反响符合所疑药物的反响类型；(3) (3) 病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反响病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反响可能无关可能无关 不符合上述标准的任何反响不符合上述标准的任何反响2021/11/1468不良反响与试验药物的关系不良反响与试验药物的关系肯定肯定有关有关很可能很可能有关有关可能可能有关有关可能可能无关无关无关无关与与试试验验药药物物有有合合理理的的时时间间顺顺序序＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ －－ 已知的药物反应类型已知的药物反应类型 ＋＋ ＋＋ ＋＋ －－ －－ 停药后反应减轻或消失停药后反应减轻或消失 ＋＋ ＋＋ ± ± －－ 再次给药后反应反复出现再次给药后反应反复出现 ＋＋ ？？ ？？ ？？ －－ 无法用受试者疾病来解释无法用受试者疾病来解释 ＋＋ ＋＋ －－ ± －－ 2021/11/1469药物不良反响主观病症评价方法药物不良反响主观病症评价方法•1.  主诉记分法：主诉记分法：•     将将主主观观病病症症按按程程度度分分为为假假设设干干等等级级，，分分值值为为0, 1, 2, 3。

根根据据病病人人答答复复 按按程程度度记记分分，，也也可可在在药药后后不不同同时时间间问答记分问答记分•2.  主观病症评价图主观病症评价图(目测划道类推记分法目测划道类推记分法)：：•本本法法又又称称100mm标标尺尺法法，，由由病病人人在在服服药药后后不不同同时时间间，，根根据据自自觉觉病病症症轻轻重重，，分分别别在在几几条条100mm横横线线上上作作记记号号，，越越靠靠横横线线左左端端表表示示反反响响越越轻轻，，越越靠靠横横线线右右端端表表示示反反响响越越重重，，测测量量横横线线左左端端至至记记号号处处的的mm数数表表示示反反响响强强度度，，以以此此数数据据作作图图，，可可得得出出量量效效关关系系或或时时效效关关系系图图，，并并可可进展不同药物反响强度的定量比较进展不同药物反响强度的定量比较 2021/11/14702021/11/1471严重不良事件〔严重不良事件〔SAE〕报告制度〕报告制度•在在临临床床试试验验过过程程中中如如发发生生严严重重不不良良事事件件，，研研究究者者应应立立即即对对受受试试者者采采取取适适当当的的治治疗疗措措施施，，同同时时报报告告药药品品监监视视管管理理部部门门、、申申办办者者和和伦伦理理委委员员会会，，并并在在报报告告上上签签名名并并注明日期。

注明日期2021/11/1472方案设计中出现的问题〔方案设计中出现的问题〔1〕〕•目的不明确目的不明确•入选标准设置不当或不全入选标准设置不当或不全•病例排除或剔除标准不全病例排除或剔除标准不全•诊断标准无依据诊断标准无依据•试验设计无统计人员参加试验设计无统计人员参加•各中心病例分配不均匀各中心病例分配不均匀•未考虑盲法未考虑盲法•对照药选择不当对照药选择不当2021/11/1473方案设计中出现的问题〔方案设计中出现的问题〔2〕〕•非随机非随机•给药剂量与推荐剂量不符给药剂量与推荐剂量不符•疗效判断标准无依据疗效判断标准无依据•缺乏客观疗效观察指标缺乏客观疗效观察指标•不良反响观察指标不全不良反响观察指标不全•研究流程不合理研究流程不合理•CRFCRF设计不合理设计不合理2021/11/1474临床试验标准操作规程临床试验标准操作规程(SOP)•Standard operating procedure (SOP)   是为有效地实施和完成某一临床试验中每项工是为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的操作规程作所拟定的标准和详细的操作规程2021/11/1475临床试验临床试验SOP－－－－试验前试验前试验前试验前(1(1) )一、试验前需得到一、试验前需得到SDASDA同意进展临床试验的批文。

同意进展临床试验的批文二二、、要要求求申申办办单单位位提提供供临临床床试试验验样样品品被被地地方方药药品品检检验验所所检验合格的证书检验合格的证书三三、、复复习习文文献献〔〔同同时时考考虑虑本本单单位位目目前前所所承承担担的的任任务务、、该该试试验验要要求求完完成成日日期期来来确确定定是是否否同同意意承承受受此此项项临临床床试试验验〕四、与申办单位签订合同四、与申办单位签订合同五五、、与与申申办办者者讨讨论论并并修修订订临临床床试试验验方方案案、、病病例例报报告告表表、、知情同意书并签署试验方案知情同意书并签署试验方案六六、、将将临临床床试试验验方方案案报报送送伦伦理理委委员员会会审审批批，，报报送送材材料料包包括括临临床床试试验验方方案案，，病病例例报报告告表表、、知知情情同同意意书书及及向向伦伦理理委员会申请审批的申请表，并等待批准委员会申请审批的申请表，并等待批准2021/11/1476临床试验临床试验SOP －－－－试验前试验前试验前试验前(2(2) )七七、、确确定定参参加加本本项项临临床床试试验验的的临临床床试试验验研研究究人人员员，，包包括括主要研究者、足够的医学和实验室研究人员。

主要研究者、足够的医学和实验室研究人员八、确定协作单位八、确定协作单位 参加本项参加本项IIII期临床试验单位应具备以下条件：期临床试验单位应具备以下条件： 1) 1) 有有符符合合GCPGCP资资格格要要求求的的临临床床试试验验组组织织机机构构与与指指导导医医师师，，能掌握临床医学与临床药理学根本知识及研究技能能掌握临床医学与临床药理学根本知识及研究技能 2) 2) 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备 3) 3) 参加试验的医师符合参加试验的医师符合GCPGCP的资格要求的资格要求 4) 4) 该单位在国内具有一定的影响、水平该单位在国内具有一定的影响、水平 5) 5) 有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案2021/11/1477临床试验临床试验SOP －－－－试验前试验前试验前试验前(3(3) )九九、、召召开开临临床床协协作作会会议议，，讨讨论论临临床床试试验验方方案案、、学学习习赫赫尔尔辛基宣言、辛基宣言、GCPGCP指导原那么及有关药政规定指导原那么及有关药政规定。

十十、、申申办办单单位位确确定定监监查查员员，，各各临临床床参参加加单单位位记记录录监监查查员员的的姓姓名名、、单单位位、、 〔〔2424小小时时均均可可找找到到的的 〕〕，，以以便便有严重不良反响发生时有严重不良反响发生时2424小时内报告申办者小时内报告申办者十一、准备临床试验的十一、准备临床试验的SOPSOP、流程图十十二二、、检检查查试试验验药药品品，，包包括括药药名名、、规规格格、、批批号号、、含含量量、、有有效效期期、、生生产产厂厂家家等等标标记记是是否否齐齐全全，，质质量量与与数数量量是是否否符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及平安性符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及平安性十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书十十五五、、检检查查急急救救设设备备和和急急救救药药品品，，并并确确保保它它们们处处于于可可用用状态2021/11/1478临床试验临床试验SOP －－－－试验中试验中试验中试验中(1(1) )一一、、临临床床试试验验小小组组严严格格执执行行试试验验方方案案、、标标准准操操作作规规程程及及流程图，并按时检查。

流程图，并按时检查二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案三三、、如如果果有有必必要要对对研研究究方方案案进进展展修修改改，，必必须须获获得得主主办办单单位位和和主主要要研研究究者者的的同同意意，，修修改改后后的的方方案案需需报报伦伦理理委委员员会会批批准准伦伦理理委委员员会会批批准准的的修修改改方方案案应应与与原原方方案案一一同同保存在档案文件中保存在档案文件中四四、、试试验验中中研研究究人人员员不不得得进进展展调调整整或或变变动动如如有有变变化化应应报告主要研究者和主办单位报告主要研究者和主办单位五五、、试试验验药药品品的的使使用用应应处处于于严严格格的的控控制制中中，，药药品品的的使使用用情况应由研究者给予明确的记录情况应由研究者给予明确的记录2021/11/1479临床试验临床试验SOP －－－－试验中试验中试验中试验中(2(2) )六六、、涉涉及及原原始始数数据据的的所所有有试试验验步步骤骤应应进进展展详详细细和和准准确确的的记记录录，，记记录录的的结结果果应应具具有有逐逐步步回回推推的的特特点点，，从从而而可可以以确确定定试试验验时时数数据据的的质质量量及确保试验数据的完整性和准确性。

及确保试验数据的完整性和准确性七七、、研研究究者者必必须须将将试试验验中中出出现现的的严严重重不不良良反反响响事事件件迅迅速速报报告告给给主主办办者者和和主主要要研研究究者者，，并并由由主主要要研研究究者者负负责责在在事事件件发发生生后后的的2424小小时时内内报告给研究方案规定的地方药政管理部门报告给研究方案规定的地方药政管理部门八八、、研研究究者者应应与与监监视视员员或或CROCRO人人员员按按照照GCPGCP指指导导原原那那么么的的要要求求保保持持密密切接触九、试验中按期召开临床试验协作会议九、试验中按期召开临床试验协作会议十十、、研研究究者者和和主主办办者者应应确确定定在在何何地地、、由由谁谁进进展展数数据据的的统统计计工工作作，，数数据分析应在试验的中期和后期进展据分析应在试验的中期和后期进展十十一一、、研研究究者者应应随随时时准准备备承承受受来来自自主主办办者者或或药药政政管管理理部部门门对对试试验验数数据的检查或审查据的检查或审查2021/11/1480临床试验临床试验SOP －试验完毕后－试验完毕后(1)一一、、每每一一临临床床试试验验单单位位( (小小组组) )必必须须总总结结出出在在本本单单位位( (小小组组) )进进展展的的临临床床试试验验报报告告，，并并连连同同所所有有的的病病例例报报告告表表、、临临床别离菌呈交给主要临床试验中心床别离菌呈交给主要临床试验中心( (组长单位组长单位) )。

二二、、组组长长单单位位的的研研究究人人员员全全面面复复核核病病例例报报告告表表、、统统计计人人员完成电脑数据统计，并提供图、表表示员完成电脑数据统计，并提供图、表表示三三、、所所有有上上述述资资料料由由主主要要研研究究者者和和来来自自主主办办者者的的审审查查员员进展核实验收进展核实验收四四、、主主要要研研究究者者负负责责临临床床试试验验的的质质量量及及最最终终的的临临床床试试验验总结报告总结报告2021/11/1481临床试验临床试验SOP －试验完毕后－试验完毕后(2)五五、、主主办办者者负负责责将将来来自自主主要要研研究究者者的的临临床床试试验验报报告告等等资资料上报给国家药品监视管理局料上报给国家药品监视管理局六六、、所所有有的的新新药药资资料料包包括括文文件件、、试试验验方方案案、、病病例例报报告告表表、、总总结结报报告告等等，，保保存存在在主主要要临临床床研研究究中中心心的的专专门门档档案案中中，，保存日期应符合国家药品监视管理局的规定保存日期应符合国家药品监视管理局的规定七七、、准准备备在在药药品品审审评评会会议议上上对对临临床床试试验验报报告告的的结结果果进进展展辩论。

辩论八八、、要要求求申申办办单单位位提提供供审审评评通通过过的的生生产产批批件件的的复复印印件件，，并归档保存并归档保存2021/11/1482谢谢大家！。