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2022微卫星稳定或错配修复正常结直肠癌的新辅助免疫治疗（全文）摘要免疫治疗已成为微卫星高度不稳定（MSI-H ）或错配修复缺陷（dMMR ） 结直肠癌的重要治疗方案，从晚期疾病的后线治疗到一线治疗，甚至在早 期结直肠癌的新辅助治疗，均展现出优异的疗效在微卫星稳定（MSS ） 或错配修复正常（pMMR ）结直肠癌中,新辅助免疫治疗的研究探索也是 未曾中断本文重点评述近年来MSS或pMMR结直肠癌新辅助免疫治疗 相关研究成果：单纯新辅助免疫治疗在小局部患者中，呈现了较好的病理 应答；新辅助放化疗前或放化疗后引入免疫治疗，或者在放疗期间同步免 疫治疗，显示了较标准放化疗更高的病理完全缓解率放化疗后序贯双免 疫联合治疗，以及免疫联合靶向新辅助治疗的研究均在开展进行中但目 前多为小样本探索性研究，仍有待更多的研究结果及长期的随访，来证明 新辅助免疫治疗在MSS或pMMR结直肠癌中的疗效肿瘤的治疗已进入免疫治疗时代，与传统的化疗和靶向治疗不同，免疫治 疗并不直接攻击肿瘤细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来杀灭肿瘤细 胞因此，免疫治疗可以在各种类型的肿瘤中均起到一定效果，甚至能达 到长期控制或治愈。

2015年，美国霍普金斯医院Le等［1 ］在ASCO年 会上首次公布了 KEYNOTE-016研究，确定了微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high , MSI-H ）或错配修复缺陷（mismatch60例患者，主要研究终点是pCR率，仍有待该研究结果证明免疫联合靶向治疗在新辅助领域的作用［22 L四、MSS或pMMR结直肠癌免疫治疗疗效预测标记物的探索MSI-H和dMMR是目前结直肠癌免疫治疗最重要的疗效预测生物标记物, 在MSS或pMMR结直肠癌患者中，也有一些潜在的标记物可预测免疫治 疗疗效，包括POLE或POLD1基因突变、肿瘤突变负荷高（tumor mutation burden-high , TMB-H \免疫评分或者肠道菌群等首先， POLE或POLD1是DDR通路的关键基因，POLE或POLD1突变在结直 肠癌发生率约7.4% ,可能引起DNA损伤修复系统功能障碍,对DNA复 制的保真度产生重要影响，导致TMB较高和相关新抗原增加［23 L因此, POLE或POLD1突变与MSI-H类似 均有较高的TMB潜在可成为MSS 或pMMR结直肠癌的疗效预测标记物；肿瘤浸润的淋巴细胞是重要的免 疫评分指标，也是免疫治疗能起效的重要条件之一。

此外，已有多项研究 报道，肠道菌群对多种肿瘤免疫治疗的疗效有很大影响，目前已证实假长 双歧杆菌、黏泥杆菌、约氏乳杆菌和欧氏菌可为提高免疫治疗的抗肿瘤效 果提供参考，但肠道菌群调节宿主抗肿瘤免疫反响的机制有待进一步研究 ［24；五、总结综上所述，针对MSS或pMMR结直肠癌，在单纯免疫新辅助治疗，免 疫治疗联合放化疗或靶向治疗中均可看到局部患者获得了较好的病理应 答，而且改变了肿瘤免疫微环境，这些转变是否能转化为长期生存的获益, 仍有待长期的随访目前的探索性研究，短期病理应答的疗效仍差强人意, 亟待基础研究的突破，寻找新的生物标记物或者新的联合治疗方式，例如 溶瘤病毒、双特异性抗体或肿瘤疫苗等，使免疫治疗能令更广泛的肿瘤人 群获益repair deficient, dMMR )是转移性结直肠癌免疫治疗的分子标志物， 从此开启了结直肠癌免疫治疗新纪元对免疫治疗敏感的MSI-H或dMMR人群属于〃热肿瘤〃，免疫治疗已 从后线治疗前移到一线治疗，并成为新的一线治疗标准［2 ］同时，MSI -H或dMMR人群在新辅助治疗领域也取得了惊人的疗效［3-4 L但是 MSI-H或dMMR类型在转移性结直肠癌中仅占5% ,在早期结直肠癌 中约占10%，更大局部的患者属于微卫星稳定(microsatellite stability , MSS )或错配修复正常(mismatch repair proficient, pMMR )类型。

MSS或pMMR结直肠癌虽然是属于对免疫治疗不敏感的〃冷肿瘤〃，但 为了让免疫治疗能惠及更多的结直肠癌患者，多项研究开展探索免疫联合 治疗在MSS或pMMR结直肠癌中的疗效，尤其在早期结直肠癌中，T细 胞功能受损较少，新辅助免疫治疗或许能更好地诱导T细胞增殖［5 1因 此，MSS或pMMR结直肠癌新辅助免疫治疗研究方兴未艾，本文将对此 做一详细阐述，同时探讨未来新辅助免疫治疗研究开展方向一、单纯新辅助免疫治疗鉴于单纯新辅助免疫治疗在MSS或pMMR结直肠癌中新辅助治疗疗 效的不确定性，为确保这类患者的手术顺利进行，防止在新辅助治疗期间 出现肿瘤进展导致不可手术的情况出现，该类研究多项选择择在可手术切除的 早期结肠癌患者中进行探索，而且对新辅助治疗的时长也多控制在1个月 内1 .双免疫联合新辅助治疗:来自荷兰的NICHE研究，针对早期结肠癌患者，术前接受双免疫联合新 辅助治疗，CTLA-4单抗伊匹木单抗(第1天)和PD-1单抗纳武利尤单 抗(第1、15天)，随后在6周内进行手术,主要研究终点为平安性和可 行性［3 1 NICHE研究同时纳入了 dMMR和pMMR患者，结果显示： 新辅助免疫治疗平安性良好,未出现手术延迟；20例dMMR患者均有 病理应答，其中19例(95% )到达术后病理检查残留活性癌细胞＜10% 的病理重大缓解(major pathological response , MPR ), 12 例(60% ) 到达病理完全缓解(pathological complete response , pCR ) ［ 3 ］在 NICHE研究的15例pMMR患者中，也同样观察到4例(27% )显示 出病理应答其中3例到达MPR。

后续的转化研究分析发现,CD8+且PD -1阳性的T细胞浸润是pMMR患者免疫治疗应答的疗效预测因素 NICHE研究成果的报道,相当于开启了结直肠癌新辅助免疫治疗的大门2 .PD・1单抗单药新辅助免疫治疗：另一项来自意大利的纳武利尤单抗新辅助治疗局部进展期结肠癌的 NICOLE研究(NCT04123925 ),纳入未经选择MMR状态的cT3〜4可 切除结肠癌患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗2次，在治疗开始后5周内 手术，主要研究终点是评估免疫治疗术前应用的可行性及确定病理退缩程 度［6 1纳入的22例患者均行根治性手术切除，未发生手术延迟及术后 并发症，超过70%的患者术后明显降期，在2例MSS且pMMR（其 中1例达pCR师1例MSI・H且pMMR患者的病理检查中观察到了 MPRO 此外，与直接手术组比拟，接受新辅助免疫治疗后，术后标本肿瘤和肿瘤 浸润性边缘区域CD3 +、CD8+淋巴细胞密度更高，免疫评分更高因此,虽然MSS或pMMR结肠癌并不是免疫治疗优势人群，但仍有小部 分MSS或pMMR患者对单纯免疫新辅助治疗是较为敏感的，而初步的转 化分析结果显示,CD8+淋巴细胞浸润是潜在的疗效预测生物标记物,而 且CTLA-4单抗和PD-1单抗双免疫联合治疗的疗效似乎也优于单纯PD- 1单抗新辅助治疗。

目前，这些研究均为小样本的探索性研究，仍有待大 样本、长期生存随访数据的研究来验证单纯新辅助免疫治疗是否有望成为 新的标准治疗二、免疫联合放疗新辅助治疗对于局部进展期直肠癌，当前的标准治疗仍是新辅助放化疗近年来，已 有多项临床前或临床研究说明，放疗与免疫治疗存在协同作用，肿瘤在接 受放疗后能释放出更多的新生抗原激活免疫细胞，与免疫治疗联合后，可 潜在进一步提高免疫治疗疗效［7 ］因此，在局部进展期直肠癌免疫联合 放疗新辅助治疗的研究中，有局部研究是在长程或短程新辅助放疗前后增 加免疫治疗诱导或巩固，也有局部研究是在长程放疗期间同步增加免疫检 测点抑制剂新辅助治疗1 .新辅助免疫诱导治疗后放化疗：诱导治疗后放化疗是局部进展期直肠癌全程新辅助治疗的一种模式，李英 杰等［8］针对中低位高危局部进展期直肠癌免疫联合全程新辅助放化疗 的研究,在诱导治疗期间采用CapeOx方案(卡培他滨、奥沙利粕)联合 信迪利单抗治疗3个周期后再进行长程放化疗，放疗结束后再增加2个周 期CapeOx方案的巩固治疗，随后进行肿瘤评估,采取手术切除或等待观 察的策略该研究共纳入24例pMMR患者其中20例接受了手术切除, pCR率为30% ; 4例未行手术的患者中，3例因肿瘤评估为临 床完 全缓解(clinical complete response , cCR )而选择等待观察, 1例因肿瘤保持稳定而拒绝手术［8 1这种全程新辅助治疗模式显示了较 好的平安性，由于放疗前后均有CapeOx化疗诱导和巩固，因此pCR率 的提高有多少是来自于免疫治疗，仍需随机对照研究进一步匕檄验证。

2 .新辅助放疗后免疫治疗巩固治疗：来自日本的Voltage研究(NCT02948348 )，在标准的新辅助放化疗结束 后至等待手术的期间增加5次纳武利尤单抗的巩固治疗，主要研究终点是 MSS患者的pCR率［9 ］该研究共纳入39例MSS型局部进展期直 肠癌患者，其中30例为临床分期n期患者,对37例连续的患者进行主要 研究终点的分析，11例(29.7% )患者术后病理到达pCRo后续的分子 标志物分析发现，肿瘤浸润淋巴细胞中CD8+的淋巴细胞与 CD45RAFoxP3 + 的顺 T 调节细胞(eTreg )比值(CD8/eTreg>2 ), 且PD-L1表达>1%的6例患者中，5例到达pCR ,另外1例到达cCR 未行手术该研究结果与既往单纯氟尿嚓咤（5・FU ）为基础的标准新辅助 放化疗pCR率（10%〜20% ）相比，免疫联合放疗新辅助治疗的pCR率 确实有所提高，但该研究纳入的大局部为口期患者，而且结果与目前临床 实践中已在应用的全程新辅助治疗模式，尤其是巩固治疗的模式比拟， pCR率仍是相当的［10 L 2021年欧洲肿瘤学年会上报道的另一项类似 研究，在新辅助放疗期间及放疗结束后共加入4次阿替利珠单抗免疫治 疗研究（R-IMMUNE ）的中期分析结果显示包内入的25例患者接受手术， pCR 率为 24% ［ 11 L另一项来自中国的单中心二期研究，针对距肛缘＜10 cm的局部进展期直 肠癌，采用5 Gyx 5短程放疗后延期手术,增加2个周期的CapeOx方案 联合卡瑞利珠单抗巩固治疗，主要研究终点为pCR率［12 ］该研究有 27例患者接受了免疫新辅助治疗，其中仅1例为dMMR患者，27例患 者均行根治性手术切除，术后pCR率高达48.1%，在pMMR患者中， pCR率也到达46.1%;有4例患者出现术后并发症包括3例感染和1例 出血；而主要的免疫相关不良反响是1〜2级的反响性毛细血管增生症， 发生率为81.5% ,另有70.0%的患者出现放射性肠炎［12 1总体上， 这一治疗策略是平安的，而且初步的结果显示了极高的pCR率，该模式 的三期随机对照研究也正在开展中。

3 .新辅助放疗同步免疫治疗：另一种免疫新辅助治疗模式是在放疗期间同步进行免疫治疗一项来自 意大利GONO协作组的新辅助治疗研究（AVANA ）探索 了这一模式，该研究纳入局部进展期直肠癌患者，在新辅助放化疗期间及 放疗后，引入阿维鲁单抗每2周1次，共进行6个周期的新辅助治疗，主 要研究终点是pCR率［13 ］该研究共纳入101例患者，仅1例患者拒 绝手术,接受手术的100例患者pCR率为23% ,免疫相关不良反响总体 发生率为18% , >3级的免疫相关不良反响发生率为4% ［ 13 L另一项来 自美国的开放标签、二期随机对照研究（NRG -GI002 ）,纳入的是高危H 〜m期直肠癌患者，采用全程新辅助治疗模式，入组患者按1： 1随机分成 两组，先接受4个月的FOLFOX方案（5・FU、亚叶酸钙、奥沙利粕）诱 导化疗，随后一组接受卡培他滨联合放疗，另一组在放化疗基础上同步加 。