武汉大学遗传学课件 第15章真核生物基因的表达调控.pptx

表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调,控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的 一门新兴学科 或： 是针对不涉及到DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、 染色质结构状态和基因表达谱在细胞代间传递的遗传现象的 一门学科 或： 研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科第15章 真核生物基因的表达调控 1、表观遗传学（epigenetics）, Epigenetics is typically defined as the study of heritable changes in gene expression that are not due to changes in DNA sequence., Riggs and colleagues defined epigenetics as “the study of mitotically and/or meiotically heritable changes in gene function that cannot be explained by changes in DNA sequence”,表观遗传,Epigenetic inheritance describes,the ability of different states, which may have different,phenotypic consequences, to be inherited without any,change in the sequence of DNA.,表观遗传变异是指在基因的DNA序列不发生改变的情,况下，在基因表达时发生的可遗传变化，造成基因产物,的改变，最终导致表型的改变。

1）表观遗传变异（epigenetic variation）,（2）表观遗传现象/修饰,包括：DNA 甲基化 （DNA methylation） 组蛋白修饰 （histon modification） 染色质重塑 （chromatin remodeling） 基因组印记 （genomic imprinting）,x染色体失活（x chromsome inactivation ） RNA相关沉默（RNA interference等）,副 突 变 （paramutation）,位置效应斑 （position effect variegation） 组蛋白密码 （ histon code） RNA 编辑 （RNA editing）,等 等,表观遗传修饰：, 研究发现，可以在不影响DNA序列的情况下 改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影 响个体的发育，而且还可以遗传下去因 此，这类变异被称为“表观遗传修饰”， 并被认为是导致遗传物质一致的孪生子出 现个体差异的主要原因甲基化（methylation),染色质重塑（chromatin remodeling） 基因组印记（genomic imprinting） 组蛋白修饰（histon modification）,与组蛋白密码 （ histon code） RNA编辑（RNA editing）,重点介绍：,（1）.甲基化:是指在DNA甲基化转移酶的作用下，将一个甲,基添加在DNA分子的碱基上：,C,mC,5-甲基胞嘧啶是高诱导基因突变的自发突变位点，可以通,过自发脱氨，使CG TA，结果导致人类DNA的甲基化受体位点的,强烈抑制，因而造成基因沉默。

人类基因组70的5-甲基胞嘧啶在CpG岛，但由于其发布散,在，所以CpG岛呈非甲基化CpG岛甲基化可直接导致相关基因的表观遗传学沉默异常,CpG重新甲基化，被认为是人类癌症发生早期的一个特征DNA甲基化直接制约基因的活化状态,DNA甲基化的生物学意义在于：,基因表达的时空调控以及保护基因组稳定性例如：, 有些基因在发育早期甲基化，发育晚期被诱导去甲,基化使基因在不同发育时期特异表达 ；, 高度甲基化的基因处于失活状态：女性两条X染色,体中的一条X染色体上的基因随机失活；, 持家基因的低甲基化；印迹基因的高甲基化； 抑癌基因的病理性再甲基化造成基因沉默； 甲基化还可以抵御转座子沉默、病毒入侵；,使一些基因转录抑制等2）染色质重塑（chromatin remodeling）, 指染色质位置和结构的变化主要涉及密集的染色质丝在核小体连接处发 生松解造成染色质解压缩，从而暴露基因转录启 动子区中的顺式作用元件，为反式作用因子（转 录因子）与之结合提供一种可接近状态染色质结构变化的两种模型 1.平衡模型（equilibrium model）,在该模型中唯一有关的因子是阻遏蛋白(repressor)和活 化物蛋白（activator）的浓度，负责游离型与DNA结合型的 平衡。

平衡模型可以解释在细菌细胞中的转录调控,染色质重构模型主要涉及真,核生物基因的转录调控,真核生物的启动子可能出现 两种情况：,（1）失活状态 核小体的存在,阻碍基本因子和RNA聚 合酶与启动子结合,（2）激活状态 基本转录装置,占据启动子，组蛋白八聚,体不能与其结合,在以上两种情况中染色体结 构是稳定的2.染色质重构模型（Chromatin remodeling）,诱导染色质结构变化的 一般过程称为：,chromatin remodeling.,该过程需要能量以破坏,蛋白质蛋白质 和蛋白质DNA,的连接，使组蛋白从 染色质中释放出来 染色质重构的变,化包括：, 组蛋白在DNA上滑动,，改变核酸与蛋白质 的关系, 组蛋白间的间隙发生,变化, 延伸变化，产生无组,蛋白的DNA区,控制基因活性 修饰发生在组蛋 白N-端末尾，特别是 H3和H4 组蛋白N端末尾 20个氨基酸组成， 其中有很多修饰位置,3.组蛋白修饰是关键 组蛋白的修饰,甲基化 乙酰化,磷酸化,在组蛋白修饰中 一般乙酰化与活性染色质相联系，,甲基化与失活染色质相联系,All the core histones can be acetylated. The major targets for acetylation are lysines in the N-terminal tails,of histones H3 and H4. Acetylation occurs in two different circumstances: during DNA replication; and when genes are activated.,Chromatin states are interconverted by modification summarizes three types of differences that are found between active chromatin and inactive chromatin, Active chromatin is acetylated on the tails of histones H3 and H4., Inactive chromatin is methylated on 9Lys of histone H3., Inactive chromatin is methylated on cytosines of CpG doublets.,4.DNA methylation is perpetuated by a maintenance methylase,From 2-7% of the cytosines of animal cell DNA are methylated,Most of the methyl groups are found in CG doublets , the structure,5mCpG 3 3 GpCm5, 是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递 给子代时发生了某种修饰，这种作用使其后代仅表达父源或 母源等位基因的一种，这种现象被称作基因印记（gene imprinting）或基因组印记（genomice imprintng）也称 亲代印记(parental imprinting)或 遗传印记(genetic imprinting)。

基因组印记中来自父亲和母亲的印记基因在子代的表型 是不同的根据孟德尔遗传定律，来自父母双亲的位于同源染色体 上的等位基因应进行同等表达，而基因组印记现象显然不符 合孟德尔式遗传2）基因组印记（genomic imprinting）,基因组印记的特点：,基因组印记遍布基因组：例如在人基因组中有100,多个印记基因，成簇时形成染色体印记区，连锁时会有不同的 印记效应；,基因组印记的内含子小：雄性印记基因重组频率高,于雌性印记基因；,印记基因组织特异性表达：例如小鼠中Ins1、Ins2是,等位印记基因，在卵黄中Ins1单等位基因表达，在胰腺中Ins1、 Ins2同时表达；,基因组印记在世代中可以逆转：个体产生配子时上,代印记消除，打上自身印记 基因组印记主要与DNA甲基化、染色质的结构变 化、DNA复制时机的变化和非编码RNA的调节作 用有关 DNA甲基化包括印记基因甲基化失活，等位基因,低甲基化表达 染色质的结构变化包括染色质包装时的因素决定,基因是否转录,基因组印记的证据：,1.鼠合子的原核移植实验,从受精卵中移去雄性原核而代之以雌性原核 或移去雌性原核代之以雄性原核 鼠胚胎都不能正常发育,只有含有双亲的移植原核的合子可以正常发育,2.人类的某些疾病情况,葡萄胎 含有两条父源性的染色体 发育异常 卵巢畸胎瘤 二倍体 均为母源性,研究表明：所存在的一些基因的表达依赖于提 供这些基因来源的双亲的性别，正常的胚胎发育需 要来自父母双方的平衡的一组基因,3.人类基因组印记的证据,Prader-Willi综合征和Angelman综合征 都涉及到15q13的基因异常，如删除该区域内的父系或母系,基因序列，将分别发生Prader-Willi综合征或Angelman综合征,，表明此两类综合征明显有印记的参与。

现已证明Angelman综合征患者两组染色体15q13 等位基因,均由父亲遗传，即父亲单亲二体染色体（单亲二体性：指一个,个体具有正常的二倍体染色体，但是只继承了双亲一方的一对,同源染色体）,例：一些遗传病的表现度与外显率就受到突变基因 亲代印记的影响 Huntington病 父源传递发病年龄提前 母源传递发 病 年龄迟,多发性神经纤维瘤,母源传递症状加重例：Prader-Willi综合征,患者有缺失突变的15号染色体（15,q11)来自父亲 Angelman综合征 患者同样有缺失突变的15号染色体 来自母亲,产生基因组印记的机制主要涉及DNA甲基化和染色质结构变化印,记失活的基因通常是高度甲基化，表达的等位基因则是低甲基化另外，染色质结构状态也影响基因进入转录的状态1.DNA methylation is responsible for imprinting,Imprinting describes a change in a gene that occurs during passage through the sperm or egg with the result that the paternal and maternal alleles have different properties in the very early embryo. May be caused by methylation of DNA., Paternal and maternal alleles may have different patterns of methylation at,fertilization., Methylation is usually associated with inactivation of the gene.,W。