第一节受体阻滞剂演示文稿.ppt

第一节受体阻滞剂演示第一节受体阻滞剂演示文稿文稿1页，共17页，星期二优选）第一节受体阻（优选）第一节受体阻滞剂滞剂2页，共17页，星期二 代表药物：代表药物：普萘洛尔普萘洛尔 1-1-异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇盐丙醇盐酸盐，又名心得安，萘得安临床上用其消酸盐，又名心得安，萘得安临床上用其消旋体，但左旋体旋体，但左旋体1-1-（1-methyl-ethyl1-methyl-ethyl）amino-amino-amino-amino-3-3-3-3-（1-naphthalenyloxy1-naphthalenyloxy）-2-propanol -2-propanol hydrochloridehydrochloride的活性强于右旋体要求命名的活性强于右旋体要求命名3页，共17页，星期二有些国家已开发上市了它的单一异构有些国家已开发上市了它的单一异构体主要用于治疗心率失常，心绞痛体主要用于治疗心率失常，心绞痛和高血压和高血压4页，共17页，星期二普萘洛尔普萘洛尔(Propranolol)(Propranolol)的的 发现历史发现历史 兴奋兴奋b1b1受体的药物（肾上腺素类）受体的药物（肾上腺素类）可用于升高血压和抗休克，如果阻断可用于升高血压和抗休克，如果阻断b-b-受体，势必可阻断交感神经，减少受体，势必可阻断交感神经，减少心肌耗氧量。

由于肾上腺素结构的心肌耗氧量由于肾上腺素结构的N N异丙基可增强一般的异丙基可增强一般的b-b-受体激动作用，受体激动作用，故，故，BlackBlack从此结构出发来寻找从此结构出发来寻找b-b-受受体阻断剂体阻断剂5页，共17页，星期二第一个第一个b-b-受体阻断剂是受体阻断剂是3,4-3,4-二氯异丙基二氯异丙基肾上腺素（肾上腺素（19571957年），但有很强的内源年），但有很强的内源性拟交感活性性拟交感活性6页，共17页，星期二19621962年，用二氯用碳桥取代（芳环）成年，用二氯用碳桥取代（芳环）成丙萘洛尔，动物实验中发现有致癌倾向丙萘洛尔，动物实验中发现有致癌倾向7页，共17页，星期二 后来，又引入了氧亚甲基，发现了后来，又引入了氧亚甲基，发现了普普萘洛尔萘洛尔(Propranolol)(Propranolol)，19641964年上市，至年上市，至今仍然使用它是非选择性今仍然使用它是非选择性b-b-受体阻断受体阻断剂后相继合成了一系列剂后相继合成了一系列洛尔洛尔类药物类药物（芳氧丙醇胺类）有的是（芳氧丙醇胺类）有的是b b1 1- -的选择的选择性药物BlackBlack因此获诺贝尔奖。

因此获诺贝尔奖8页，共17页，星期二代谢代谢 本品口服后在本品口服后在肝脏中代谢，生肝脏中代谢，生成成a-a-萘酚和相应的芳香氧基丙酸萘酚和相应的芳香氧基丙酸9页，共17页，星期二合成：合成：a-a-萘酚与氯代环氧丙烷反应，产萘酚与氯代环氧丙烷反应，产物再与异丙胺缩合物再与异丙胺缩合10页，共17页，星期二 两个重要的两个重要的方向：超短效药物的方向：超短效药物的开发，开发，艾司洛尔艾司洛尔(Esmolol) (Esmolol) ，用于心，用于心率失常紧急状态的治疗，一旦率失常紧急状态的治疗，一旦发现副发现副反应，停药后立即消失反应，停药后立即消失易水解11页，共17页，星期二另一个就是另一个就是长效阻滞剂长效阻滞剂的开发，适合的开发，适合高血压患者长期给药的特点，如纳多高血压患者长期给药的特点，如纳多洛尔洛尔(Nadolol) (Nadolol) ，吲哚洛尔，吲哚洛尔(bopindolol) (bopindolol) 等12页，共17页，星期二13页，共17页，星期二SAR: SAR: a. b- a. b-受体阻滞剂的基本结构要求受体阻滞剂的基本结构要求与与b-b-受体激动剂异丙基肾上腺素相似，受体激动剂异丙基肾上腺素相似，芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基，芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基，但其但其构象构象仍与苯乙胺类相似，因此也仍与苯乙胺类相似，因此也符合符合b-b-受体结合的空间要求。

受体结合的空间要求14页，共17页，星期二b. b-b. b-受体阻滞剂对芳环的要求不严受体阻滞剂对芳环的要求不严格，可以为苯、萘、芳杂环或稠环格，可以为苯、萘、芳杂环或稠环c. c. 立体选择性与激动剂相似，芳氧立体选择性与激动剂相似，芳氧丙醇胺类丙醇胺类S S-form-form活性较高活性较高15页，共17页，星期二 d. d. 侧链胺基常为仲胺，叔胺则无效；侧链胺基常为仲胺，叔胺则无效；取代基通常是异丙基或叔丁基取代基通常是异丙基或叔丁基 e. e. 芳氧芳氧”中的氧被其电子等排中的氧被其电子等排体更换，活性下降体更换，活性下降16页，共17页，星期二选择性选择性b-b-受体阻滞剂受体阻滞剂美托洛尔美托洛尔为排除为排除b2-b2-的副作用，开发了的副作用，开发了选择性选择性b-b-受体阻滞剂自从发现受体阻滞剂自从发现4-4-取代的苯氧取代的苯氧丙醇胺丙醇胺普拉洛尔（普拉洛尔（PractololPractolol）具有选具有选择性抑制心脏兴奋后，对择性抑制心脏兴奋后，对4-4-取代物进取代物进行结构改造，形成行结构改造，形成选择性选择性b1-b1-受体阻滞受体阻滞剂17页，共17页，星期二。