吲哚醌的合成及应用.docx

吲哚醌的合成及应用吲哚醌的合成及应用摘要：吲哚醌是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人体内，具有多种生物活性，在生物体内起着重要的作用本文对吲哚醌的合成及在动和人体内作用于神经系统、单胺氧化酶、利钠肽以及其抗肿瘤、抗衰老等方面的活性的研究进展进行了综述关键词：吲哚醌；合成；应用ThesynthesisandapplicationofindoleshydroquinoneAbstract：Isatinisallimportantversatilenatureproduct，whichisfoundinmanypropagationsandhumanbody，anditshowsavarietyofbiologicalactivities．StudiesOnthebioactivitiesofisatinonnervoussystem,monoamineoxidase,natriureticpeptideand80onofhumanorratwerebrieflyreviewedandit'ssynthesis．Keywords：safin；synthesis；application吲哚醌(isatin)，又名靛红，是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人体内。

在爵床植物马蓝(Baphicacanthuscusia(Neea)Bremek)、十字花科植物菘蓝(lsat话indigoticaFort.)等植物以及微生物的代谢产物中都发现有吲哚醌存在［1-3］；长臂虾(Palaemonidaemacrodactylus)的共生海洋细菌(Af.Terornonassp.)也能产生吲哚醌，对病原真菌(Logaridiumcallinectes)具有很强的抑制作用［4］；在人体器官、体液，尤其在脑内海马等部位有较高分布［5-6］吲哚醌及其衍生物具有多种生物活性，其在抗肿瘤、抗病毒、神经保护等方面的活性非常有意义［7-9］吲哚醌目前可以作为工业品大量合成，是相对较便宜的原料其1，2，3位及苯环上可以发生多种类型的化学反应，为其衍生物的合成提供了广阔的空间，因此目前以吲哚醌为底物的有机合成或吲哚醌及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃［10-12］本文拟总结近年来吲哚醌在动物和人体内作用于单胺氧化酶、利钠肽、神经系统等方面的活性的研究进展1 一吲哚醌的应用吲哚醌与神经系统的相互作用研究表明吲哚醌具有神经保护作用［13］脑内神经在铁离子的参与下是形成氧化自由基的主要场所，吲哚醌与组成脑内神经黑色素的基本单位结构相近，可能通过抑制黑色素的形成和干扰铁离子的结合，从而起到对神经元的保护作用。

目前吲哚醌已经被开发为防治老年神经退行性疾病的药物［14］吲哚醌对神经系统的影响还包括：镇静、抗焦虑、增加脑内5-HT、多巴水平等［15-17］研究还发现吲哚醌是内源性的紧张和焦虑的标记物动物实验表明吲哚醌使动物产生类似焦虑的行为，并且在焦虑和紧张的状态下吲哚醌的水平会升高［18］啮齿动物由吗啡、酒精、烟碱、劳拉西泮等成瘾性药物引起的焦虑能够使大脑的吲哚醌含量升高［19］Yumiko等［20］研究显示邻氯苯基哌嗪(m-CPP)能够引起尿液中吲哚醌含量明显提高°m—cPP的含量变化是与CRF分泌和交感神经元激活相关的考虑到最近关于交感神经系统(SNS)在吲哚醌合成过程中作用的报道［21］，可以认为交感神经元中的多巴(DOPA)在应激条件下被激活，从而促进了L.色氨酸的代谢，导致了吲哚醌合成的增加对大鼠急性应激(AS)条件下，不同性别、不同部位吲哚醌含量的研究发现：在正常情况下大脑中吲哚醌含量雌性高于雄性；急性应激条件导致雄性心、脑、心脏、血浆中吲哚醌含量升高，而雌性脑部吲哚醌含量不升高；雄性不同部位吲哚醌含量升高的幅度均高于雌性；AS过后心脏和血浆中吲哚醌含量变化有相关性，而和脑部的吲哚醌含量没有相关性［22］。

Manjari［23］调查了279位怀孕的和未怀孕的妇女，用新血浆考的松来衡量应激的强度，并用HPLC法测量血浆中的吲哚醌含量非妊娠妇女血浆中吲哚醌的含量明显低于正常妊娠的妇女(P<0.001)那些有心理应激和焦虑的病人和由生产并发症导致生产应激的病人与正常妊娠的妇女相比，其血浆中吲哚醌和血浆考的松的含量明显偏高2 吲哚醌对单胺氧化酶的作用单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质，由于单胺类物质在机体内多具有重要的生理功能，常作为多种疾病医治药物的筛选模型［24］MAO活动异常可引起功能障碍，导致如原发性高血压［25］、帕金森症［25］、早老性痴呆［26］等各种疾病，MAO活性的变化也与机体的衰老有关［27］MAO—B是一个外部的线粒体膜结合酶，它能够催化神经递质芳基、烷基胺的氧化脱胺反应，已经成为临床上许多药物抑制剂的作用靶点吲哚醌是第一个被发现的内源性的MAO高效的抑制剂［5,28］，在浓度为3—20pM时可以选择性的抑制MAO—B；在较高的浓度(60—70pM)时可以抑制MAO—A［29-30］MAO.B活性中心是高度的非极化的，非常适合结合非极性或低极性的底物，然而亲水区位于Tyr-398和Tyr-435之间，用一个笼状芳基的集团来识别胺基pk圳。

吲哚醌能够很好地与MAO.B结合，其瓜为3IxM，并且结合之后能够较容易得到晶体，因而其结构可以通过晶体衍射得到，这是解释当抑制剂与酶可逆或者不可逆地结合时酶结构的基础吲哚醌的电子密度显示其位于底层的空穴中，垂直于黄素环；两个羰基氧朝向黄素环,N上的氢和2位的氧通过氢键与空穴内的水分子结合，而3位的氧并没有参与任何氢键；吲哚醌分子与MAO—B在疏水空腔内的结合还涉及了吲哚醌与氨基酸残基的范德华作用等吲哚醌作为MAO—B抑制剂有较强的中枢药理活性，可降低自发性听源惊厥大鼠的发作强度［33-35］李丰桥［36］71通过大鼠的杏仁核点燃模型和小鼠的戊四唑惊厥和氨基脲惊厥模型实验的研究发现：吲哚醌50一200mg／kg均可升高杏仁核点燃大鼠的局灶性后放电阈值，降低发作强度和全身性发作百分率；可剂量依赖性地对抗小鼠最大电休克发作，并能取消戊四唑惊厥和氨基脲惊厥的强直相，降低戊四唑惊厥和氨基脲惊厥的强直相，降低戊四唑惊厥的死亡率说明吲哚醌有抗癫痫作用，这种作用可能与其抑制MAO—B活性，升高脑内单胺递质水平有关Selegiline((-)-deprenil)是一种MAO—B的抑制剂，曾被广泛用来治疗帕金森氏症°Hamauel［37］通过研究小鼠的运动活动和体内的生物胺水平考察了吲哚醌和Selegiline对日本脑炎病毒(JEV)引起的脑炎后帕金森综合症的作用。

对患有日本脑炎病毒引起的脑炎后帕金森综合症的小鼠给吲哚醌100mg/kg•d一周或者Selegiline0.2rag/ks•d，其运动活动明显比未给药的有所改善吲哚醌和Selegiline都可以防止小鼠纹状体多巴水平的降低°JEV导致的多巴流通量水平的升高也明显地被吲哚醌抑制了，而Selegiline却不能实验证实外施的吲哚醌和Selegi•line能够通过提高纹状体的多巴水平来改善JEV导致的帕金森氏症状［37,38］3 吲哚醌对利钠肽的作用利钠肽是一类结构相关的家族，包含有一个通过一个双硫键来稳定的17个氨基酸的链，包括心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C.型利钠肽(CNP)等［39-43］,除了CNP外都具有不同延伸的氨基末端和羧基末端，而CNP不具有羧基末端的延伸心房利钠肽(ANP)是一种具有强大利钠、利尿、扩血管和抑制交感、肾素、醛固酮活性的肽类激素，并参与水、电解质平衡和血压调节［41］BNP的作用主要表现为外周以及中枢效应［42］CNP由内皮细胞产生，是一种重要的内皮衍生舒血管肽，主要以旁分泌的方式抑制血管平滑肌细胞增生及调节血管张力［44］ANP分泌异常，例如在某些情况下引起ANP过度分泌，会导致临床上“脑耗盐综合征(Cerebralsaltwastingsyndrome，CsWS)［45］。

吲哚醌(0.1pM)能够有效抑制受损细胞中ANP激发的鸟苷酸(GC)活性［46］，但是对未受损细胞中ANP依赖的eGMP累积的衰减几乎没有作用ATP类似物AMP.PNP提供ANP很少量的能量来影响破损细胞中的GC的活性，明显降低了GC对吲哚醌的敏感度在10％的牛血清蛋白(ECS)中培养的细胞与0.5%的相比，吲哚醌能够引起在10%的牛血清蛋白中培养的细胞ANP依赖的cGMP累积更为显著的减少［6,47］数据显示在未受损的细胞中，吲哚醌对ANP介导的信号传导的影响可能是通过细胞内的因子与激酶区域的作用［48］°Alexei［49］研究证实吲哚醌不但可以抑制ANP的受体NPR-A，还能够阻止ANP和CNP,抑制腺苷酸环化酶(NPR—C)的信号传导，这表明吲哚醌在脑内可能是与NPR-A和NPR-C结合在一起的吲哚醌和利钠肽与受体的竞争结合可以来解释焦虑症状的产生与消除［49,50］Telegdy［51］研究证实了吲哚醌可以在活体内抑制ANP、BNP和CNP的作用实验采用小鼠的被动回避行为实验模型以前的研究表明这三种肽都可以强化小鼠这种学习记忆，延长进入黑盒子的等待时间在给肽或者盐水之前向腹膜内给吲哚醌5、10、50mg/kg,BNP和CNP都明显的增加了等待时间，吲哚醌在50mg/kg给药时对BNP起作用；在10mg/kg和50mg/kg给药时对CNP起作用；吲哚醌单独给药不起作用，却在与BNP和CNP配合给药时降低了两者的作用。

这些实验证明吲哚醌能够抑制ANP、BNP和CNP对行为的影响4吲哚醌的其它作用吲哚醌能够导致人肿瘤细胞SH—SY5Y的凋亡［52］人肿瘤细胞SH.SYSY用不同浓度的吲哚醌处理48小时，结果显示吲哚醌能够诱导SH—SY5Y细胞凋亡且呈剂量依赖性Bcl-2VEGFmRNA和Bel.2,VEGF蛋白的表达下调BaxmRNA和Bax蛋白的表达变化不明显；磷酸化ERK的表达降低，但是处理后caspase-3的活性却增强了吲哚醌能抑制肿瘤坏死因子（，INF-d）的产生和iNOS和C0X-2蛋白表达，使N0和PGE2水平降低研究表明吲哚醌可能是iNOS和C0X-2酶的抑制剂，有可能被用作抗炎、抗肿瘤药物［53］吲哚醌对正常大鼠有降胆固醇作用，用药10d后大鼠血清总胆固醇降低20%［54］吲哚醌还有升高小鼠的血压、抑制大鼠饮食、提高小鼠强制游泳的稳定性等作用［55,56］吲哚醌还具有抗衰老的功效为了进一步研究吲哚醌抗衰老的机制，王蕾等［57］研究了吲哚醌对衰老模型小鼠的脾、胸腺和脑指数的影响及衰老模型小鼠脑组织中ROS、LF含量和SOD活性的变化，结果发现卵磷脂组和各剂量组吲哚醌可提高衰老模型小鼠的脾、胸腺和脑指数，降低衰老模型小鼠脑组织中ROS和LF.含量，提高SOD活性。

吲哚醌能被用作一个纸色谱图喷雾与许多氨基酸的颜色是截然不同的,例如产生、脯氨酸和羟脯氨酸［58］在制备方法方面吲哚醌的反应性及其在合成杂环compds应用［59］二吲哚醌的合成1靛红酸酐（二氢一3，1-苯并恶嗪一2，4一双酮）是一种用逮很广的化合物，由于它具有易发生亲电及亲核反应，因此其同系物及衍生物在农药、染料、香料、医药等多方面有广泛的用途，目前国内尚无生产，需求全靠进口，价格较高［60］靛红酸酐的合成路线较多［61,62］本研究课题选择了工艺简单、易于工业化的合成路线，取得满意的研究结果即以廉价易得的邻苯二甲酸酐为原料，经邻苯二甲酰亚胺，再氧化制得［63-65］1 ）邻苯二甲酰亚胺的制备于lOOOml三口瓶中，加入99g邻苯二甲酸酐及20g尿素，搅拌升温至130〜140°C，待固体全部溶解后再升温至170〜180C，然后冷至室温，过滤，滤饼用lOOml水。