视网膜色素变性(DOC).docx

视网膜色素变性的药物治疗研究进展视网膜色素变性（RP）是一组视网膜进行性营养不良性退行病变，大部分 是遗传性疾病病理过程首先是视杆细胞的损害，其后是视锥细胞亦受到损害 感光细胞的损害主要是通过凋亡进行的，细胞神经营养因子的缺乏是凋亡发生的 一个重要原因RP的实质是基因缺陷导致的感光细胞及视网膜色素上皮的变性， 从而引起夜盲、进行性视野缩小、视力下降、眼底特征性改变及视网膜电图波形 振幅减低或熄灭RP是发达国家最主要的致盲原因之一，根据世界各地的调查 资料，全球人口群体患病率约为1/3000〜1/5000 （1990年爱尔兰第六届RP会议 报道）据此估计，全球的RP患者约有150万人，在中国约有40万人RP多 于幼年或青春期发现，常双眼发病，也有病变仅发生在单眼者，具有遗传倾向 本病遗传学分型可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X性连锁隐性遗 传及散发型临床上以常染色体隐性遗传与常染色体显性遗传较为多见RP 的目前主要治疗方法可分为：药物治疗（包括神经营养因子）、基因治疗、 视网膜移植手术治疗等视网膜移植手术治疗有视网膜感光细胞、干细胞、色素 上皮细胞及虹膜色素上皮细胞的移植，其治疗的技术不成熟，容易产生严重并发 症，疗效亦不确切。

十余年来，数个国家的一百多例人类临床（手术）移植研究 却发现术后效果并不明显［1-2］，这使国际临床眼科界对用视网膜（细胞）移植手 术治疗视网膜色素变性的兴趣大减，从而将研究重点转向如何延缓光感受器细胞 变性、延长病人有用视力时间的临床方法研究基因治疗在理论上应该是最理想 的治疗方法，但由于RP具有遗传异质性及多效性，因此基因改变与视网膜色素 变性临床表现之间的关系非常复杂目前还难以阐明这种关系［3］，使对该病的基 因治疗难以找到切入点，因此对该病的基因治疗难以得到有关机构的批准，何况 已有临床基因治疗导致病人死亡的报导［4-5］，因此在解决基因治疗的切入点及安 全性问题以前，临床上对视网膜色素变性的基因治疗还不现实目前及未来 10 年在临床上能真正得到应用的治疗方法，只有药物治疗本文就目前的临床、临 床试验性及实验性药物治疗方法研究进展作如下综述一、维生素 A维生素A是人体不可缺少的脂溶性维生素，在视网膜中Vitamin A通过其衍 生物-视黄醛与视蛋白结合形成视紫红质，参与光电转化反应Vitamin A缺乏首 先引起视杆细胞敏感度下降，并最终出现视杆和视锥细胞的外节盘膜丢失 Maw 等［6］发现部分 RP 病人视网膜细胞内编码脱氢视黄醛结合蛋白的基因发生变异 时，会导致 11-顺-视黄醛和 11-顺脱氢视黄醛不能有效地被转运，从而引起眼局 部Vitamin A代谢异常。

Debra等⑺认为基因突变引起的眼局部Vitamin A代谢异 常是导致RP发病的重要分子学发病机制，即Vitamin A代谢异常进一步导致视 网膜细胞的氧自由基损害增加，引起感光细胞及视网膜色素上皮细胞的凋亡Berson等⑻对一组不同遗传型的RP病人进行Vitamin A治疗后发现表明， 通过补充每日15000IU的维生素A，RP的视网膜变性（用ERG的丢失而不是视 野来评估）能被延缓，且服用大剂量Vitamin A组（15000IU/d）的视网膜功能明 显优于低剂量Vitamin A组（751IU/d）然而，每日补充400IU的维生素E与补 充维生素A的病人的ERG丢失有显著统计性增加有证据表明，这是由于维生 素E减少了到达眼部维生素A的数量（可能是通过竞争蛋白结合的结果）在补 充维生素E而没有补充维生素A的病人中，血清的维生素A的水平下降重要 的是，Berson的研究也包括同时补充维生素E、A的病人Berson等已发表了关 于维生素A与E之间竞争结合效应的预示，但没有同时涉及到这一问题的解决 这一问题的疏忽导致了这样一个没必要的争辩，即对于RP病人不用维生素E还 是联合维生素 A 使用。

二、神经营养因子神经营养因子存在于神经组织内，对神经元生存、发育和凋亡有重要的调节 作用［91神经营养因子主要是通过抑制视网膜细胞凋亡而达到对RP的治疗效果 现已证实眼组织内存在的神经营养因子包括：睫状神经营养因子（CNTF）、成纤 维细胞生长因子（FGF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、转化生长因子- a、p （TGF-a、p ）及血小板源性生长因子（PDGE）等比-⑵它们主要由 RPE 及 Muller 细胞产生目前研究较多的是碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）Faktorovich等【⑶首先 在Rcs鼠视网膜下腔和玻璃体内分别注射bFGF，结果表明它可以有效地挽救Rcs 鼠的感光细胞，维持时间约 2 个月，而且玻璃体内注射的挽救效果更好 Perry 等［14］在Rcs鼠玻璃体内注射不同浓度的bFGF，发现较高剂量（1000ng/ml）的 保护效果最好尽管玻璃体内注射bFGF是有效的，但bFGF不能口服、作用时间短暂，而 且高浓度的bFGF反复玻璃体内注射易导致视网膜出血和脱离、感染、白内障及 新生血管形成等诸多并发症 ［14］因此，神经营养因子多与基因治疗相结合 Akimoto等［151应用带有CMV增强子和bFGF基因的腺病毒悬液注射到视网膜下 腔的实验表明，病毒转导以较小的体内分泌量到达bFGF较大蛋白注射量的同等 挽救效果，同时降低了较大蛋白注射量引起的副作用。

Lau等a 1应用带有CMV 增强子的无致病性腺相关病毒（rAAV）携带bFGF目的基因注射到转基因鼠的 视网膜下腔，结果表明在注射60天后，感光细胞的外核层厚度比对照组显著要 厚，病理组织学检查未发现明显的新生血管形成另外，为解决直接应用神经营养因子容易产生并发症这一难题， 2000 年有学 者开始对雪旺氏细胞在视网膜变性治疗中的作用进行研究，因为雪旺氏细胞可产 生几种光感受器细胞所必需的神经营养因子如碱性成纤维细胞生长因子 ［171、睫 状神经营养因子［181、脑源性神经营养因子［191等,结果显示将自体雪旺氏细胞移植 到 RCS 鼠的脉络膜下腔可延缓光感受器细胞的变性、延长光感受器细胞的存活， 光感受器细胞对光的感觉功能明显增加这被认为是由于雪旺氏细胞释放神经营 养因子直接营养光感受器细胞及通过刺激 RPE 的吞噬功能而间接起作用所致 ［201玻璃体内注射 CNTF 的类似物可以对感光细胞产生明显的保护作用［211 rd 小鼠视网膜下注射胶质细胞源性神经营养因子（GDNF ）的实验表明它对感光细 胞亦有保护作用©I此外，脑源性神经营养因子（BDNF）、IL-1、IL-6等生长因 子对 RP 的治疗作用，也实验报告。

三、抗凋亡药物Tatton等人［23］发现抗帕金森病药物eldepry1的代谢物desmethldeprenyl能引 起bcl-2的过量表达和bax基因的抑制bcl-2的过量表达也就是bcl-2蛋白量的 提高，通过bcl-2蛋白粘附到线粒体膜外而抑制PTP的开放来抑制凋亡另一个 抗凋亡物质即环胞霉素A也通过类似机制起作用研究表明eldepryl的应用浓 度大约为1-2mg/100Kg/天，也就是治疗帕金森病浓度的1/10在Berkeley和加 利佛尼亚技术学院的一个联合研究中发现了在RP转基因模型中bcl-2的过量表 达能预防或是减慢凋亡［24］根据这些发现，看来应用1-2mg/100Kg/天剂量的 deprenyl可以通过抑制凋亡而对RP有作用测试这一假说的临床研究正在被 Ianus 基金计划［25］四、 氨基乙磺酸（牛磺酸）氨基乙磺酸是一种氨基硫酸盐，在视网膜中含量很丰富，主要存在于 RPE 及感光细胞中它对视网膜的发育、正常结构和功能维护有重要的生理作用 Lombardini JB［26］研究表明，视网膜中氨基乙磺酸的作用包括：①保护感光细胞 视杆细胞外节中的氨基乙磺酸对光及化学物质有屏蔽作用，也可以抵抗感光细胞 的氧自由基反应。

②调节Ca2+运输它在有或无ATP的情况下都能调节的Ca2+ 外流③控制信号转导它对蛋白质的磷酸化有抑制作用Okada M,等［27］检测 了 4-23周龄的RCS鼠视网膜中的多巴胺、乙酰胆碱、Y -氨酪酸及氨基乙磺酸的 浓度，结果表明 RCS 鼠视网膜中的氨基乙磺酸的浓度下降可能是视网膜细胞变 性最早期的病理生理迹象Pasantes-Morales H等［28］的临床治疗研究表明，对RP 病人应用氨基乙磺酸能降低视野缩小的速率五、 二十二碳六烯酸（DHA）DHA是人体中一种有重要功能的长链不饱和脂肪酸，其前体物质-a亚麻酸 在体内不能合成，只有从外界直接摄取DHA具有的高度不饱和性直接影响生物 膜的流动性，进而影响蛋白质活性、生物信号传递及受体功能°DHA在视网膜中 含量很丰富，主要存在于视杆细胞的外节中有研究者观察到在各种遗传型 RP 病人血浆中的DHA浓度下降［29］红细胞磷脂膜中的脂肪酸含量最能反映神经细 胞中的脂肪酸含量特此，Simonelli F,等㈤］对RP病人红细胞中的DHA进行研究 表明，红细胞磷脂膜中的脂肪酸含量减少是脂质代谢异常的指示，能破坏视网膜 细胞膜的完整性。

有研究者认为视杆细胞外节中的DHA含量下降是由于基因突变 导致代谢异常的结果［30］但近来对P23H鼠给予DHA治疗的研究表明，虽然视 杆细胞外节中的DHA含量提高了，但感光细胞的功能并没有改变［311六、钙离子通道阻滞剂Ca2+通道阻滞剂作为防治心血管疾病的有效药物广泛应用于临床，在青光 眼的视神经保护药物中，也正被广泛研究Ca2+通道阻滞剂可以直接阻断神经 细胞的钙离子通道，并可通过松弛视网膜血管平滑肌、扩张血管，改善视网膜的 血流灌注，从而阻断缺血所诱发的细胞凋亡，还可以加快视网膜局部代谢产物的 清除，达到挽救感光细胞的目的在RP动物模型中，目前研究较多的是地尔硫 卓（diltiazem）Rd鼠是由于编码视杆细胞cGMP磷酸二酯酶0亚单位的基因突变，cGMP无 法水解，局部浓度过高而引起感光细胞凋亡正常生理条件下，开放的cGMP门 控Ca2+通道数量很少，因此通过该通道进入细胞内的Ca2+量很少［32］cGMP浓度 增加时，导致cGMP门控Ca2+通道大量开放，过多的Ca2+进入细胞质中，从而导 致线粒体内Ca2+增加，进一步引起线粒体大孔（PTP）的开放，线粒体向细胞质 内释放细胞色素C及其他能激活凋亡的酶蛋白，触发细胞的凋亡［33-34］。

有报道称 对Rd鼠腹腔注射地尔硫卓，结果表明视网膜内残留视杆和视锥细胞数量、ERG 中的a和b波振幅均较对照组增多［35］但最近Pearce-Kelling SE等3啲对PDE6B 基因突变的狗RP模型应用地尔硫卓治疗实验结果表明，用ERG和组织病理学 检测，并没有发现地尔硫卓对感光细胞有积极的作用另外，如果应用钙离子通 道阻滞剂治疗RP病人，其剂量可能要远大于目前药典的法定用量，长期应用可 能会对机体产生不良后果七、广泛的营养补充法有临床眼科医生建议采取广泛的营养补充法来维护包括AMD和RP的各种 临床病的视网膜功能［37-38］营养补充的主要目的是：（1）保护视网膜细胞以抵抗 氧化损害；⑵改善视杆/视锥细胞关键成分和线粒体膜结构⑶通过维持脉络 膜及视网膜血管系统的完整性以确保视杆和视锥细胞的有效氧供循环不足（也 就是缺血）是凋亡的确却因素另外，避免视网膜毒性物质被眼科医师强烈推荐 毒素包括以下这些：⑴ 食物添加剂谷氨酸一钠（味精）；⑵甲氧萘丙酸，布洛芬， 和类似的非甾体抗炎药物因为这些药物能损害视网膜毛细血管；⑶ 含铁的维 生素补充物，因为铁能作为脂肪过氧化反应的催化剂；⑷ 钙补充物，因为钙能 干预毛细血管循环；⑸ 烟；⑹ 酒精，这是为了保持最佳的肝功能以得到最适宜 的维生素A和谷胱甘肽供给。

避免以下的物质也很重要：⑺过分的精神压力将。