内科学新进展：支气管哮喘.ppt

支气管哮喘(Bronchial Asthma),概述,支气管哮喘(bronchial asthma,哮喘)是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组份（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾患这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解病因,Asthma的病因复杂，受遗传和环境的双重影响本症是一种多基因遗传病，其中过敏体质（特异性反应体质，atopy）与本病关系密切，多数患儿以往有婴儿湿疹、过敏性鼻炎、食物或药物过敏史，不少患者有家族史哮喘的形成和发作往往又受环境因素（如过敏原的吸入，呼吸道感染和寒冷刺激）综合作用的结果,流行病 Epidemiology,全球 1仡6千万 患病率：1%-5%， 我国0.5-1% 男女大致相同 多数在12岁前发病 20%患者有家族史 与过敏性鼻炎、湿疹、鼻息肉有关,病因(Etiology),遗传因素：多基因遗传遗传度70-80% 激发因素：大气污染 1） 吸入物：尘螨、花粉等 2） 感染 3） 食物 4） 气候改变 5） 精神因素 6） 运动 7） 药物 8） 月经、妊娠,发病机制 Pathogenic mechanism,气道高反应性(airway hyper-reactivity,AHR)是哮喘的基本特征 气道慢性（变应性,allergic）炎症是哮喘的基础病变,变态反应性炎症 Allergic inflammation,根据CD4 Th细胞所分泌的细胞因子不同，将其分为Th0、Th1和Th2三种亚型。

研究表明，诸如哮喘一类变态反应是由Th2细胞驱导的，存在Th2细胞和其所分泌的细胞因子增多或占优势由其产生的气道炎症可分为以下两种 1. IgE介导、T淋巴细胞依赖的炎症途径 2.非IgE介导、T淋巴细胞依赖的炎症途径,免疫因素IgE介导作用,过敏原与特异IgE结合，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放白三烯C、D、E等介质，使平滑肌收缩、粘膜水肿、分泌物增加，导致支气管狭窄，发生哮喘临床上也见到哮喘血清总IgE或过敏原特异IgE升高，说明不少哮喘可能存在I型变态反应非IgE介导、T淋巴细胞依赖的炎症途径,Th2细胞还可通过释放的多种细胞因子（IL-4、IL-13、IL-3、IL-5等）直接引起各种炎症细胞的聚集和激活，以这种方式直接促发炎症反应，主要是迟发型变态反应,神经、精神因素,肺支气管的植物神经支配很复杂，包括胆碱能神经、肾上腺素能神经和非肾上腺素能神经非胆碱能神经等肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进，或是同时伴有-肾上腺素能神经的反应性增加，可使支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多，哮喘发作,神经、精神因素,NANC神经的抑制系统是使气道平滑肌松驰的主要神经系统，P物质是NANC神经的兴奋神经系统的神经递质，它存在于气道迷走神经化学敏感性C类传入纤维中，当气道上皮损伤暴露C纤维传入神经末梢时，可使局部病损进一步恶化。

情绪剧变可激发哮喘发作，尤其对那些难治性哮喘病人影响更大内分泌因素,有些儿童哮喘在青春发育期完全消失；在月经期、妊娠期加剧；甲状腺功能亢进时哮喘加重发病机制,IgE、肥大细胞 支气管平滑肌收缩 变应原 组胺、ECF 速发哮喘反应 AAI 通气障碍 PAF ECF渗出物阻塞气道 迟发哮喘反应 LTS微小血管渗漏粘膜充血水肿BHR （LAR） PGS 上皮受损、脱落 神经末梢暴露 神经肽、P物质 炎性细胞 （巨噬、嗜酸 中性粒细胞）,气道高反应性,气道反应性是指气道对各种化学、物理或药物刺激的收缩反应气道高反应性(AHR)是指气道对正常不引起或仅引起轻度应答反应的刺激物出现过度的气道收缩反应气道高反应性是哮喘的重要特征之一气道炎症是导致气道高反应性最重要的机制之一病理改变,支气管哮喘气道的基本病理改变为气道炎症和重构 (inflammation and remodeling ) 炎症包括肥大细胞、肺巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润；气道黏膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物贮留，支气管平滑肌痉挛，纤毛上皮剥离，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变，称之为慢性剥脱性嗜酸细胞性支气管炎,临床表现 Clinical manifestation,典型的asthma，发作前有先兆症状如打喷嚏、流涕、咳嗽、胸闷等，如不及时处理，可因支气管阻塞加重而出现呼吸困难，严重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸；干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等。

临床表现,体格检查可示胸廓饱满，呈吸气状，叩诊过度反响，听诊全肺有哮鸣音；严重病例呼吸困难加剧时，呼吸音可明显减弱，哮鸣音亦之消失在发作间歇期可无任何症状和体征，有些病例在用力时仍可听到哮鸣音临床表现,哮喘发病以夜间严重，一般可自行或用平喘药物后缓解 若哮喘急性严重发作，经合理应用拟交感神经药物仍不能在24小时内缓解，称作哮喘持续状态，随着病情恶化，患儿由呼吸严重困难的挣扎状态转为软弱、咳嗽无力、血压下降、出现紫绀，甚而死于急性呼吸衰竭实验室检查,外周血：嗜酸性粒细胞增高，若病人接受肾上腺素治疗后取血标本，可出现白细胞假性增高 X线检查：肺过度充气，透明度增高，肺纹理增多，并发支气管肺炎或肺不张时，可见沿支气管分布的小片状阴影实验室检查,肺功能测定：显示换气流率和潮气量降低，残气容量增加血气分析呈PaO2减低，病初血PaCO2可能降低，当病情严重时血PaCO2 上升，后期还可出现血pH下降发作间歇期常只有残气容量增加，而其他肺功能正常每天检测呼吸峰流速值（PEF）及其一天的变异率，是判断亚临床型哮喘的良好指标实验室检查,皮肤试验将可疑的抗原作皮肤试验有助于明确过敏原，皮肤挑刺法的结果较为可靠。

诊断,哮喘诊断标准 咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma）诊断标准,诊断标准Diagnostic criteria,1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关 2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长 3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解 4.除外其他疾病所引起的喘息，气急，胸闷和咳嗽 5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管扩张试验阳性一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加15%以上，且FEV1增加绝对值200ml；最大呼气流量(PEF)日内变异率或昼夜波动率20% 复合14条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma）诊断标准,咳嗽变异性哮喘又名过敏性咳嗽，是一种潜在隐匿形式哮喘，可发生任何年龄，其唯一症状是慢性咳嗽，无明显阳性体征，易误诊为气管炎，但其发病机制多数认为与哮喘相同，给予哮喘治疗有效咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma）诊断标准,咳嗽持续或反复发作2月，常在夜间（或清晨）发作、 痰少、运动后加重。

临床无感染症象，或经较长期抗生素治疗无效 用支气管扩张剂可使咳嗽发作缓解（基本诊断条件） 有过敏史或家族过敏史，气道呈高反应性， 变应原皮试阳性等,病因学诊断,详细的询问病史 变应原检测,鉴别诊断 Differential diagnosis,1.心源性哮喘 氨茶碱， 禁 吗啡、肾上腺素 2.喘息性慢性支气管炎 3. 支气管肺癌 4.肺嗜酸粒细胞浸润症 5.异物吸入,分期Staging,根据临床表现哮喘可分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）和缓解期非急性发作期哮喘病情评价,重度持续：症状频繁发作，体力活动受限，严重影响睡眠，PEF或FEV60预计值，PEF变异率30 中度持续：每日有症状，影响活动和睡眠，夜间哮喘症状每周一次，PEF或FEV150，30,非急性发作期哮喘病情评价,轻度持续：症状每周1次，但每月2次，PEF或FEV180预计值，PEFR2030 间歇发作：间歇出现症状，每周一次短期发作（数小时数天） 夜间哮喘每月2次，肺功能正常，PEF或FEV180预计值，PEFR20,哮喘急性发作期(acute attack)严重度评估,临床特点轻度中度重度急性呼吸暂停 呼吸急促走路稍动休息 体位平卧坐位前弓 谈话成句短语单字不能讲话 激惹状态可能经常经常嗜睡意识模糊 出汗无有大汗,哮喘急性发作期严重度评估,临床特点轻度中度重度急性呼吸暂停 呼吸频率轻度增加明显呼吸可暂停 辅助呼吸没有常有常有胸腹矛盾运动 肌活动及 三凹征 哮鸣音散在弥漫弥漫减弱乃至无 脉率120 120或脉率 （12岁） 120变慢，不规则,哮喘急性发作期严重度评估,临床特点轻度中度重度急性呼吸暂停PaCO26可能出现 （kPa）呼吸衰竭 SaO2959190 () 95 pH降低,哮喘治疗的目标,有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状； 防止哮喘的加重； 尽可能使肺功能维持在接近正常水平； 保持正常活动（包括运动）的能力；避免哮喘药物的不良反应。

哮喘控制的标准,最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状； 哮喘发作次数减至最少； 无需因哮喘而急诊； 最少（或最好不需要）按需使用2激动剂； 没有活动（包括运动）限制 （6）PEF昼夜变异率20； (7)PEF正常或接近正常； (8)最少或没有药物不良反应去除病因,避免接触过敏原，积极治疗和清除感染病灶，去除各种诱发因素（如吸烟、漆味、冷饮、气候突变）,治疗药物,应分别制定哮喘长期管理的用药计划和发作期的处理治疗的目的主要是抑制气道炎症，降低气道高反应性，达到控制症状，预防哮喘发作，维持正常肺功能，保障正常活动，PEF的昼夜变异率低于20药物治疗不但要个体化，而且应随时调整，按病情程度阶梯式治疗，做到系统合理用药，最终不用或最少剂量地按需应用2激动剂治疗药物,常用的逆转和预防气道阻塞的药物包括吸入型糖皮质激素、色甘酸钠等抗炎剂，以及2受体激动剂、甲基黄嘌呤和抗胆碱药物等支气管扩张剂 在给药途径方面吸入疗法优于系统性给药治疗,糖皮质激素,糖皮质激素是最有效的抗炎药物，临床用于治疗哮喘已有50余年的历史临床研究已经证实糖皮质激素可以改善哮喘患者的肺功能，降低气道高反应性，减轻症状和发作次数，并可降低死亡率。

但哮喘病人一般难以耐受长期口服或静脉使用糖皮质激素随着新的高脂溶性ICS的发明和吸入装置的不断改进，全身性副作用明显减轻目前吸入糖皮质激素已成为防治哮喘最重要和最有效的一线治疗用药ICS的特点,脂溶性高，吸入后肺内沉积率高且停留时间长，与糖皮质激素受体有高亲和力，局部抗炎作用强，肝脏首过效应强，即使经吞咽吸收也可迅速被灭活，全身副反应轻微 目前临床使用的ICS主要有丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）、丙酸氟替卡松（FP）和糠酸莫米松（MF）全身性糖皮质激素,临床上一般在以下情况可考虑使用全身性糖皮质激素进行治疗：吸入足量糖皮质激素和足量支气管扩张剂仍反复发作者；中度以上哮喘急性发作；不宜或无条件使用ICS；曾有因哮喘导致急性呼吸衰竭病史的急性发作患者；哮喘急性发作控制后逐步减量；合并其他需要使用全身激素的疾病2受体激动剂,2受体激动剂是最有效的支气管扩张剂，广泛用于哮喘的临床治疗1999年Politiek等按照2受体激动剂起效“快”与“慢”和维持时间“短”与“长”，创造一个新分类法1类：起效迅速、作用时间长，如吸入型福莫特罗等；2类：起效缓慢、作用对间长，如吸入型沙美特罗，口服型班布特罗等；3类：起效缓慢、作用时间短，如口服型特布他林、沙丁胺醇等；4类：起效迅速、作用时间短，如吸入型沙丁胺醇、特布他林等15。

短效2受体激动剂,代表药物是沙丁胺醇，是目前。