第八章 非镇定抗组胺药.ppt

非镇静抗组胺药组胺及组胺受体组胺 是一种化学介质 ,贮存在人的嗜碱粒细胞和肥大细胞的细胞质颗粒中 ,当遇到免疫和非免疫因素激活这些细胞时 ,就会诱导其释放 另外 , 淋巴细胞、巨噬细胞和其他的外周组织可以通过组胺酸脱羧酶诱导组胺的合成，合成的组胺并不贮存于细胞内 ,而是即刻从细胞中释放 组胺在呼吸道 、皮肤含量较高n组胺受体主要有H1,H2,H3,H4,其中过敏主要与H1 有关抗组胺药物：n作用机制：n抗组胺药物主要是通过阻断H1受体而起作用的, 临床上用于缓解过敏性疾病 ,如过敏性鼻炎、支气管哮喘和荨麻疹、花粉过敏、枯草热、湿疹、瘙痒症等症状 n抗组胺药物在过敏治疗中主要集中在阻断肥大细胞和嗜碱粒细胞释放的组胺对靶器官的作用 n组胺组胺H1受体拮抗剂：分经典的和非镇静受体拮抗剂：分经典的和非镇静性两类性两类----一代和二代一代和二代第一代抗组胺药物：n1937 年苯海拉明为第 1个抗组胺药物应用于临床以来，陆续有 50 余种 H1受体拮抗药用于临床 n如苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪、布克力嗪、去氯羟嗪、美喹他嗪等，n第一代易透过血脑屏障，产生镇静和抗胆碱作用（嗜睡的不良反应）；第二代抗组胺药物：n20 世纪 80 年代后生产的第 2 代抗组胺药。

n阿伐司汀，阿司咪唑 、西替利嗪 、依巴司汀，依匹司汀 、非索非那定和左卡巴司汀，氯雷他定 、咪唑司汀和特非那定等n第二代无或弱的中枢作用，个别药物（阿司咪唑、特非那定1998，1989被淘汰）有心脏毒副作用n1997 年新型抗组胺药物-非索非那定问世 ,它是作用快、疗效高、相对安全低毒的抗组胺药n非索非那定的开发，为寻找既无中枢镇静作用 ,也无心脏毒性的抗组胺药物开辟了新的途径　氯雷他定 氯雷他定属哌啶类抗组胺药 ，n首先经过 CYP3A4 代谢 ,继而经过细胞色素 P2450 同功酶 2D6 (CYP2D6)代谢在红霉素、酮康唑、西咪替丁作用下 ,氯雷他定的血药浓度增加 ,活性代谢产物增加;酮康唑是氯雷他定代谢最强的抑制药 ,与氯雷他定合用时代谢产物及血浆浓度均增加 .氯雷他定合成第一步：Ritter反应Ritter反应n  在强酸性溶液中，由叔醇生成的碳正离子同质子一样，可以进攻氰基氮原子，生成的正离子迅速加水，转变为N-烃基取代酰胺，水解后生成胺：第二步：Finklestein反应Finklestein反应n烷基卤和另一卤化物之间发生SN2反应第三步：脱去酰胺还原氰基第四步：腈与格式试剂加成第五步：强酸关环第六步：N-去甲基成酰胺地雷他定合成n氯雷他定N上酰胺水解地雷他定合成：非索非那定n1994年上市的特非那定是第一个非镇静抗组胺药，但是具有心脏的毒副作用，引起心律失常，发现他的代谢产物非索非那定具有抗组胺的活性，没有心脏的毒副作用。

n非索非那定在1996年上市，由德国的Hoechst Marion Roussel/赫斯特公司研究开发n特非那定：n1、20世纪80年代发现的第一个真正的      无中枢镇静作用的抗组胺药；作用于外周n2、S 〉R；丁醇羟基碳为手性碳n3、酸性代谢产物有较强抗组织胺活性 n4、近年发现有心脏不良反应，心脏毒性n5、1998年禁用非索非那定的合成第一步：成酯反应第二步：Friedel-Crafts反应Friedel－Crafts烷基化反应n芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂(如AlCl3，FeCl3, H2SO4, H3PO4, BF3,  HF等)存在下，发生芳环的烷基化反应n卤代烃反应的活泼性顺序为：RF > RCl > RBr > RI ; 当烃基超过3个碳原子时，反应过程中易发生重排 n首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子， n碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体s-络合物，然后失去一个质子得到发生亲电取代产物Friedel－Crafts酰基化反应n芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Lewis酸(通常用无水三氯化铝)催化下发生酰基化反应，得到芳香酮： n这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰基化中不发生烃基的重排 第三步：卤代烷和胺反应第四步：酯的水解（脱保护）第五步：氧化反应第六步：还原反应西替利嗪n比利时联合化学公司（UCB Co）研发n1987年首先在比利时上市，1996年获 FDA批准。

n抗组胺药物心脏毒性作用的分子基础 　n抗组胺药物的药动学研究表明 ,特非那定和阿司咪唑都主要通过肝细胞色素P2450同功酶3A4 代谢 n氯雷他定除可通过3A4代谢外还通过P2450同功酶2D6代谢途径醇酸西替利嗪的合成第一步：亲核加成第二步：卤代烷和胺反应第三步 卤代烷和醇反应第五步：水解、成盐44的另一制法Corey不对称还原法Friedel-Crafts反应不对称氧化醇与胺反应酯水解、成盐Sepracor 合成法：醛与胺的亲核加成格式试剂的加成脱去叔丁基亚黄酰基氯代烷与胺反应氯代烷与胺反应。