医药卫生FDA原料药的生产质量管理规范GMP指南.doc

FDA行业指南:原料药的生产质量管理标准〔GMP〕指南 美国健康与人类事物务部食品与药品管理局药品评估与研究中心 〔CDER〕生物制品评估与研究中心 〔CBER〕2001 年 8 月ICH目 录1引言51.1目的51.2标准的适用性61.3管制范围62质量管理部门职责82.1总原那么82.2质量管理部门职责82.3生产部门职责92.4内部质量审计〔自检〕102.5产品质量审核103人员管理113.1人员资质要求113.2人员卫生113.3参谋114.厂房和设施124.1设计和施工124.2公用设施134.3生产用水134.4专属生产区144.5照明144.6排污与垃圾144.7清洁和保养155生产设备155.1设备设计、选用及安装155.2设备维护及清洁155.3校验165.4计算机管理系统176文件与记录管理186.1文件系统和规格标准186.2设备清洁及使用记录196.3原材料、中间体、原料药、标签、包装材料的记录196.4工艺规程〔主生产和控制记录〕196.5批生产记录〔批生产和控制记录〕206.6实验室控制记录216.7批生产记录审核227物料管理227.1控制通那么227.2接收和待验237.3购进生产物料的抽样及检验237.4仓储247.5重新评估248生产操作和工艺控制258.1生产操作258.2时间限制258.3工序间取样和工艺控制268.4中间体或原料药的混批268.5污染的控制279原料药和中间体的包装和标签管理289.1总那么289.2包装材料289.3标签的发放和控制289.4包装与标签操作2910储存和销售管理2910.1仓库储存程序2910.2销售程序3011实验室控制3011.1控制通那么3011.2中间体和原料药的测试3111.3分析方法验证〔见12章12.8节〕3211.4分析报告单3211.5原料药的稳定性研究3211.6有效期和复检期3311.7留样3312验证3412.1验证方针3412.2验证文件3412.3确认3512.4工艺验证方法3512.5工艺验证程序3612.6已验证系统的定期审核3612.7清洁验证3712.8分析方法验证3813变更控制3814物料的拒收与再用3914.1拒收3914.2返工3914.3重新加工4014.4物料与溶剂的回收4014.5退货4015投诉与产品召回4116合同制造商 〔含实验室〕4217代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商4217.1适用性4217.2已销售的原料药与中间体的可追溯性4217.3质量管理4317.4原料药和中间体重新包装、重新贴签与储存4317.5稳定性4317.6信息传递4317.7投诉与召回的处理4417.8退货的处理4418用细胞培养/发酵法生产的原料药的特别指南4418.1总那么4418.2细胞库的维护与记录保存4618.3细胞培养/发酵4618.4收取、别离与提纯4718.5病毒去除和灭活过程4819用于临床试验阶段的原料药管理原那么4819.1总那么4819.2质量管理4819.3设备和设施4919.4原材料控制4919.5生产4919.6验证4919.7变更5019.8实验室控制5019.9文件备案5020GLOSSARY术语表51原料药的生产质量管理标准〔GMP〕指南 1.引言1.1目的Q7A指南目的在于给原料药生产商家在适当系统中生产原料药进行质量管理时执行cGMP提供指导原那么。

Q7A也试图帮助原料药的进口、买卖、代理提供质量和纯度保证在本指南中，概念“制造〞定义为包括原材料接收、生产、包装、再包装、贴签、再贴签、质量控制、放行、储存、原料药分销及相关控制过程在内的所有全部流程操作在本指南中，“应当〞一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代本指南中的“现行药品生产质量管理标准(cGMP)〞和“药品生产质量管理标准(GMP)〞是等同的 本指南不包括制造过程中人员平安及环境保护事项这类控制由制造商负责和国家相关法律法规管制本指南并不意味着定义注册和登记规定或者修正药典规定本指南不影响行政责任部门在登记注册时对原料药生产、销售、使用等制订特别管制条款生产制造商必需满足登记注册时提交的DMF文件的所有承诺义务1.2标准适用性在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产 1.3管制范围Q7A指南适用于人用原料药的生产，对于无菌原料药，适用于无菌处理过程之前，对于灭菌及无菌处理过程需遵照当地政府制订的GMP指南执行，对美国需遵照21CFR210&211执行。

Q7A指南适用于化学合成法、提取法、细胞培养法/发酵法、自然资源获得法及任何这些过程的联合制备的原料药关于细胞培养法/发酵法制备原料药的特别指南在18章描述Q7A指南不包括： 疫苗、血液制品、基因工程药品不过，它包括用血液及血浆为原料制备的原料药注意：细胞物质〔哺乳动物、植物、昆虫或微生物、细胞组织或动物资源包括转基因动物〕及其前期制备过程需遵照GMP执行，但不包括在Q7A指南中 另外，Q7A指南不适用于医用气体、散装药品〔如：片剂、散装胶囊〕或者放射性药物Q7A指南第19章只适用于临床试验阶段的原料药制备原料药起始原料是指：一种原料、一种中间体或者一种制备另一种原料药的原料药，在原料药结构中作为重要结构片段组成局部 原料药起始原料可以是普通商品、生产厂家向一个或多个供给商以合同或商业委托书形式购置或者自己制造原料药起始原料通常具有明确的理化性质和化学结构生产厂家应当在提交DMF文件时明确写出原料药生产的起始原料，并说明理由对于化学合成过程，开始投放材料进入生产过程的主原料就是原料药的起始原料对于其它过程〔如：发酵法、提取法、纯化法〕应逐个写出原理，起始点的选定应视具体情况而定图表1给出原料药起始原料正常引入过程的有关指导。

从这一步开始，本指南中的有关GMP标准应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中包括对影响原料药质量的关键过程的验证当然不是说，一个公司选择验证的工艺过程就一定是关键过程Q7A指南通常适用于图表1中的灰色局部不需要完成所有这些步骤制备过程越靠后，GMP要求越严格原料药的物理处理过程，如：制粒、包衣或颗粒成型〔如：磨粉、微粉化〕应当遵照Q7A指南执行生产形式Q7A适用〔灰色局部〕化学制备原料药的起始原料原料药的起始原料引入过程中间体制备别离和纯化物理处理过程和包装动物组织提取的原料药器官、体液及组织的采集切割、混合、初加工原料药的起始原料引入过程别离和纯化物理处理过程和包装植物提取的原料药采集植物切碎与初步提取原料药的起始原料引入过程别离和纯化物理处理过程和包装中草药提取的原料药采集中草药切碎与初步提取  进一步的提取物理处理过程和包装由中草药的散剂或粉剂组成的原料药采集中草药与/培育与收获切碎/粉碎    物理处理过程和包装生物技术：发酵/细胞培养建立主细胞库和工作细胞库工作细胞库的维护细胞培养/发酵别离与提纯物理处理过程和包装用“传统〞发酵方法制造的原料药建立细胞库细胞库的维护将细胞引入发酵流程别离与提纯物理处理过程和包装表1: 原料药生产Q7A适用范围GMP的管理要求趋于严格2.质量管理部门职责2.1总原那么参与原料药制造的每一个人都应当对质量负责。

2.1.1每个制造商应当以书面形式建立一套并付诸实施的行之有效的质量管理系统，其中包括积极的质量管理与适宜的生产人员配置质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明药品生产厂家应当设置独立于生产的质量管理部门，负责质量保证〔QA〕和质量检验(QC)根据企业规模，可以是分开的QA 和QC 部门，或者只是一个人或组 应当指定授权发放中间体和原料药的人员所有与质量相关的活动在执行的同时应当记录任何与规定程序不一致的偏差应当记录并作出解释关键偏差应当进行调查，调查和结论应当书面记录未经质量管理部门评估的任何物料不得放行或使用，除非有适当的现场制度允许使用〔如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用〕应当有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷 、产品缺陷 及其相关活动 (如质量投诉，召回，药政活动等)的通知 2.2 质量管理部门职责质量管理部门应当介入所有质量相关的事务质量管理部门应当审查和批准所有质量相关的文件独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。

应当书面规定质量管理部门的职责，质量管理部门的职责应当包括但不仅仅局限于下述职责范围：1、决定原辅料、中间体、原料药的使用及放行决定中间体在公司外使用的放行或否决2、建立原辅料、中间体、包装材料、标签的放行或否决制度3、在原料药分销放行前，审核批生产记录和关键工序的实验室控制记录4、确保关键偏差已经调查核实，并已经得到解决5、批准所有的质量标准和生产工艺规程6、批准所有影响中间体和原料药质量的工序操作规程7、确保内部审计〔自检〕的执行8、批准中间体和原料药的委托生产商9、批准可能影响到中间体或原料药质量的变更10、审查和批准验证方案和报告11、确保调查并解决与质量有关的投诉12、确保用有效的系统来维护和校验关键设备13、确保原辅料得到适当的检验并报告检验结果14、确保提供原料药和中间体的稳定性试验及留样考察数据保证有可靠的数据支持有关中间体和原料药的复检期、有效期和储存条件等事项15、执行产品质量审核〔详见2.5节〕2.3 生产部门职责应当书面规定生产部门的职责，生产部门的职责应当包括，但不仅仅局限于下述。