缓控释制剂药剂学.ppt
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单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,,缓释、控释制剂,药物制剂新剂型与新技术,1,第一代 普通制剂,,第二代 缓释制剂（长效制剂）,,第三代 控释制剂,,第四代 靶向制剂,,第五代 应答式给药系统,药物制剂的发展,脉冲给药、自调试给药,2,,学习目标,掌握,缓,（,控,）,释制剂的概念和特点掌握,缓,（,控,）,释制剂的释药原理及方法熟悉,缓,（,控,）,释制剂的处方和制备工艺了解,缓,（,控,）,释制剂的处方设计和体内外评价,,方法3,,本章内容,概述,释药原理和方法,缓控释制剂的设计,处方及制备工艺,1,2,3,4,缓控释制剂质量评价,5,4,,一、,基本定义,,1.,缓释制剂,,,指用药后能在,较长时间,内持续缓慢释放药物以达到,,长效,作用的一类制剂一般为,一级,释药过程,,（,sustained-release,preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~）,,第一节 概 述,5,,2.,控释制剂,,指药物在,预定时间,内，以,预定速度,恒定释放，使血浓长时间,恒定维持,在有效浓度范围的制剂。
controlled-release,preparations）,,广义,：,控释制剂包括控制释药,速度,、,方向,和,时间,，靶向制剂、,,透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴狭义,：在预定时间内以,零级或接近零级速度,释放药物的制剂,,6,,中国药典,2005,年版,,缓释制剂：,缓慢地,非恒速释放,，给药频率,↓,,控释制剂：,缓慢地,恒速或接近恒速,释放，给药频率,↓,,,血浓平稳,,,美国药典,USP26,版,,,不区分缓释、控释,,,extended-release preparations,,modified-release preparations,7,,二、特点,Ordinary preparation,Control release ~,Sustained release ~,8,,延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；,,血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；,,降低胃肠道刺激；,,提高生物利用度；,,减少给药总剂量优点：,9,,剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；,,基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；,,处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）,缺陷：,10,,,骨架型（基质型）,缓、控释制剂,,,膜控型（包衣型）,缓、控释制剂,,其它：,渗透泵,控释制剂,,植入型,缓、控释制剂,,亲水凝胶骨架片,,蜡质骨架片,,不溶性骨架片,,骨架型小丸等,微孔包衣片,,肠溶膜控释片,,膜控小片,,膜控小丸等,三、分类,11,,四、国内外发展,,1.,蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。
2.,国外：,50,年代→,60,年代→,70,年代→,80,年代,,3.,我国：,80,年代→,90,年代,,国内部分上市品种：,,,,,,,,研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）,,尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；,,双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；,,硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；,,盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；,,东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等,12,,生活中常用的缓控释制剂,13,,S,,控制粒子大小（胰岛素）,,Cs 制成溶解度小的盐或酯（,青霉素普鲁卡因盐,）,,高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）,一、,溶出原理,,,,Noyes-whitney,溶出速率方程,：,,,,,,,,,,,,Ct<
制剂手段,生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架,,药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）,,膨胀型控释骨架（减少突释）,18,,四、,渗透压原理,半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等,激光打孔、加入致孔剂,1. 结构和原理,单室,含药,,渗透芯,H,2,O,Drug,19,,2.,特点,,,水渗透进入膜内的流速:,,,,,,,药物通过细孔的释放速率：,,,,,,片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压,膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关,20,,H,2,O,药物,,溶液,Drug,不含药,,渗透芯,双室,特点,药物释放与药物性质无关,,造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用,21,,五、,离子交换作用（药树脂）,,X,-,和,Y,+,为,消化道中的离子,，交换后游离药物从树脂中扩散,,药物释放速度,→,扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性,,制剂形式：片剂、胶囊,22,,一、影响口服缓控释制剂设计的因素,,1. 药物,理化因素,,1）,剂量,（0.5～1.0g）,,2）pKa,、解离度、溶解度（一般应,>0.01mg/ml,）,第三节 缓控释制剂的设计,弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异,,溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）,,溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）,23,,3）,分配系数→1（较佳）,,,,,,,,,,,,4）,稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）,,,5）,粒度（难溶性药物）,,此外：多晶型、溶剂化药物等因素,,药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小,→,胃肠液,,中浓度低，与细胞膜亲和、滞留,,,,药物分配系数过低,→,脂溶性过小，水溶性过大,→,较难透,,过细胞膜→吸收差，生物利用度低,24,,2.,生物因素,,,1）,生物半衰期（评估消除速度）,,t,1/2,<1h,或,>24h,药物一般不宜（一般口服,12h、24h,）,,,2）,吸收,,全胃肠道吸收药物较合适,,主动吸收药物、局部吸收药物不宜,,,3）,代谢,,胃肠道首过效应→生物利用度↓（,增加剂量或酶抑制剂,）,但胃内滞留型、生物粘附型可解决,,25,,3.,生理因素,,1）胃排空,,被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般）,,主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓,,2）胃肠道代谢,,缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。
3）食物,,食物,→,一般延长吸收；,,大量脂肪,→,促进胆汁分泌、增加血液循环,→,溶蚀型,,制剂释药和难溶性药物吸收,↑,；,,酒精,→,加快吸收26,,二、缓控释制剂的设计,,,1.,药物选择,,半衰期适宜,t,1/2,=2-8 h,,需长期用药,,不适宜： 剂量很大,,药效强烈,,溶解吸收差,,剂量需精密调节,,抗生素类,,首过强者,,27,,2.设计总体要求,,生物利用度应是普通制剂的80～120%,,峰/谷（C,max,/C,min,）≤普通制剂,,胃、小肠吸收 12h缓释,,结肠吸收 24h缓释,,,3.剂量计算,,无速释部分（全部剂量缓释）,,有速释部分（迅速达到治疗血浓）,,28,,4.缓控释辅料,骨架型阻滞材料,包衣阻滞材料,增稠剂,水溶性高分子材料,不溶性高分子材料,肠溶性高分子材料,溶蚀性骨架材料,亲水凝胶骨架材料,不溶性骨架材料,脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠,明胶、PVP、CMC、PVA,CAP、Eurdragit L、S、,,HPMCP、HPMCAS,EC,EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯,MC、CMCNa、,HPMC,、PVP、,,Carbopol、Chitosan,其它,增塑剂、致孔剂,29,,一、骨架型缓控释制剂,,1.,骨架片,,,,1,）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。
2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等亲水凝胶骨架片,蜡质类骨架片,不溶性骨架片,第四节 处方及制备工艺,30,,2.,缓控释颗粒（微囊）压制片,,片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）,,,三种制备方法,,,,,不同释药速度颗粒 压片,,微囊 压片,,缓控释小丸 压片 包衣,31,,3.,胃内滞留片,,,胃内滞留,5~6h,,,滞留手段,,片剂密度,<1,，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用）,,轻质骨架（高级脂肪酸酯等）,,包裹空气或产生气体（,CO,2,）,,机械性滞留（多面体、框架结构等）,,32,,4.,生物粘附片,,,生物粘附材料，和普通片剂制备工艺相似,,,5.,骨架型小丸,,亲水凝胶骨架小丸,,蜡质类骨架小丸,,不溶性骨架小丸,,旋转滚动制丸法（泛丸法）,,挤压-滚圆制丸法,,离心-流化制丸法,,喷雾冻凝法,,喷雾干燥法,,液中制丸法,33,,二、膜控型缓控释制剂,,,一般工艺：普通片、小片、小丸制备→包衣,,（微孔、肠溶、半透膜等）,,,影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、,,强度等。
主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂）,,膜控释小片和小丸,→灌胶囊,,肠溶膜控释片,34,,三、渗透泵,,,,,,,,,,,,,,,,单室、双室,,处方组成：片芯、包衣,,药物,,渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖,,推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP,,其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等,,半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）,片芯,35,,四、植入剂,,,按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等36,,一、体外释放度试验,,,1.,释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）,,2.,释放介质：,,,第五节 缓控释制剂质量评价,模拟人体胃肠道→,pH,、酶（最真实、较烦琐）,,采用水性缓冲液（,0.1mol/LHCl,，,pH6.8PBS),,,难溶性药物：漏槽条件,,,0.5%SLS,水溶液,,混合溶剂（慎重）,,释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的,3倍,,溶出介质需脱气处理,37,,3.,取样点和释放标准（12h或24h不同）,,,,数学模型拟合：,,零级方程,,一级方程,,,Higuchi,方程,是否突释,释药特性,释药是否完全,38,,二、体内生物利用度试验,,1.,生物利用度,(bioavailability),:,指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的,速度,和,程度,。
2.,生物等效性,(bioequivalence),:,指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异Cmax、tmax评价,AUC评价,39,,3. 生物等效性实验设计,,,1）,研究对象：动物（,Beagle,狗）→人类（健康、自愿）,,2）,参比制剂：同类公认高质量制剂,,3）,分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏,,,,4）,试验方案：双周期交叉（双盲）,,单剂量和多剂量,绝对回收率≥,70%,；,RSD<10%,；,,低浓度,<20%,,40,,5）,数据统计分析,,AUC,,Cmax,,Tmax,,Css,,Vss,方差分析,,90%置信区间,,双单侧t检验,,制剂间,,周期间,,个体间,41,,三、体内相关性评价（线、点或参数相关）,,,体外累积释放率-时间,,的释放曲线,体内吸收率-时间,,的吸收曲线,相关,预测,体内血药浓度-时间,,曲线,线性最小二乘法回归,,Release %,Absorption%,42,,Thank you,,43,。
