
某医药工艺验证和分析方法验证.pptx
76页单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,一、工艺,验,验证,二,二、清洁,验,验证,三,三、分析,方,方法验证,主要内容,验证与产,品,品可靠性,工艺设计,与,与工艺验,证,证,技术转移,与,与工艺验,证,证,变更与验,证,证,验证与产,品,品可靠性,基于科学,的,的判断,中试放大,中试,工艺优化,小试放大,小试,工艺筛选,商业批生,产,产,处方筛选,,,药品工艺,研,研究的基,本,本流程,实验室研,究,究,技术,转移,工艺,验证,,可靠性,工艺验证,是,是风险控,制,制的关键,厂房及设,备,备验证,公用系统,验,验证,检验方法,验,验证,清洁验证,工艺验证,生产工艺,不,不稳定的,风,风险时间,评,评估,不期望事件,原因,/,风险失败,严重性,检测度,发生率,风险级别,风险接受,改进措施,产品不稳定,工艺未经验证,高,低,高,高,不可接受,立即实施工艺验证,产品不稳定,原生产工艺存在重大缺陷,高,中,高,高,不可接受,变更生产工艺实施验证,产品不稳定,生产条件无法持续稳定,高,中,高,高,不可接受,对生产条件进行定期验证,药品生产,周,周期不同,阶,阶段目的,与,与质量管,理,理要素,药物研发,技术转移,生产,产品终止,药物开发,活,活动的目,标,标是设计,产,产品及其,生,生产工艺,以,以持续提,供,供预期的,性,性能,和满足患,者,者,保健,专,专家,药,政,政机构和,内,内部客户,的,的要求。
技术转移,活,活动的目,标,标是将产,品,品和工艺,知,知识在生,产,产厂区内,或,或之间从,开,开发,转移到生,产,产以达到,产,产品实现,这种知,识,识是生产,工,工艺,控,制,制战略,,工,工艺,验证方法,和,和持续改,进,进的基础,生产活动,的,的目标包,括,括达到产,品,品实现,,建,建立和维,持,持控制状,态,态及促进,持,持续改,进制药,质,质量体系,应,应确保能,经,经常达到,理,理想的产,品,品质量,,能,能获得适,宜,宜的,工艺性能,,,,控制系,列,列是合适,的,的,确定,改,改定机会,,,,且知识,能,能持续拓,展,展产品终止,活,活动的目,标,标是有效,地,地管理产,品,品生产周,期,期的最后,阶,阶段,工艺性能,和,和产品质,量,量监控在,整,整个产品,生,生命周期,内,内的应用,开发,技术转移,生产,生产终止,整个开发过程所做的质量风险管理和监控能被用于建立生产的控制策略,工艺放大活动的监控能为工艺性能和为成功整合到生产中去提供初步的提示转移和工艺放大活动的监控能被用于进一步开发控制策略,应运用良好的工艺性能和产品质量监控体系来确保性能受控并确定改进领域,一旦生产终止,如稳定性研究等监控应继续以完成该研究。
应根据区域法规要求继续执行已销售产品的相关措施,验证,-,工艺性能,-,质量控制,体,体系,良好质量,控制体系,组织管理,设备设施,人员管理,工艺验证,物料控制,,良好工艺,性,性能,验证,-,工艺性能,-,质量控制,体,体系,验证状态的确认,验证状态的持续保持,工艺性能的优化与革新,技术转移,已上市产品生产,偏差、变更与控制,风险控制,PAT,质量回顾、审核,技术进步,新产品上市生产,风险评估,法规要求,,偏差、变更与控制,质量改进,,,,工艺设计,与,与工艺验,证,证,产品开发,-,工艺开发,定义产品,设计工艺,商业化,放大,开发工艺,优化工艺,,,,,,开,发,技术,转移,工艺,验证,,,概,述,述,--,--,工,艺,艺,验,验,证,证,的,的,阶,阶,段,段,第,一,一,阶,阶,段,段,第,二,二,阶,阶,段,段,第,三,三,阶,阶,段,段,工,艺,艺,设,设,计,计,:,:,在,在,该,阶,阶,段,段,,,,,基,基,于,于,从,开,开,发,发,和,和,放,放,大,大,试,验,验,活,活,动,动,中,中,得,到,到,的,的,知,知,识,识,确,定,定,工,工,业,业,化,化,生,产,产,工,工,艺,艺,,工,艺,艺,确,确,认,认,:,:,在,在,这,一,一,阶,阶,段,段,,,,,对,对,已,经,经,设,设,计,计,的,的,工,工,艺,进,进,行,行,确,确,认,认,,,,,证,明,明,其,其,能,能,够,够,进,进,行,重,重,复,复,性,性,的,的,商,商,业,化,化,生,生,产,产,持,续,续,工,工,艺,艺,核,核,实,实,:,:,工,艺,艺,的,的,受,受,控,控,状,状,态,态,在,日,日,常,常,工,工,作,作,中,中,得,得,到,持,持,续,续,的,的,保,保,证,证,概,述,述,---,工,艺,艺,验,验,证,证,活,活,动,动,不,不,同,同,阶,阶,段,段,的,的,关,关,联,联,性,性,第,一,一,阶,阶,段,段,第,三,三,阶,阶,段,段,第,二,二,阶,阶,段,段,技,术,术,转,转,移,移,工,艺,艺,确,确,认,认,再,验,验,证,证,与,与,变,更,更,验,验,证,证,工,艺,艺,设,设,计,计,,,,验,证,证,的,的,一,一,般,般,步,步,骤,骤,工,艺,艺,验,验,证,证,要,要,求,求,检,查,查,可,可,用,用,资,资,源,源,检,查,查,设,设,备,备,确,确,认,认,和,和,校,校,验,验,准,备,备,验,验,证,证,方,方,案,案,批,准,准,验,验,证,证,方,方,案,案,预,先,先,选,选,定,定,批,批,执,执,行,行,验,验,证,证,评,估,估,数,数,据,据,、,、,偏,偏,差,差,报,报,告,告,准,备,备,批,批,准,准,验,验,证,证,报,报,告,告,验,证,证,成,成,功,功,更,新,新,产,产,品,品,表,表,工,艺,艺,被,被,验,验,证,证,修,改,改,验,验,证,证,方,方,案,案,验,证,证,方,方,案,案,否,否,是,验,证,证,报,报,告,告,是,验,证,证,示,示,例,例,小,容,容,量,量,注,注,射,射,液,液,验,验,证,证,报,报,告,告,工,艺,艺,确,确,认,认,与,与,再,再,验,验,证,证,确认工,艺,艺设计,能,能否进,行,行重复,性,性商业,化,化生产,工艺确,认,认阶段,的,的要素,1.设,施,施设计,、,、设备,与,与公用,系,系统的,确,确认,公用系,统,统与设,备,备的确,认,认可以,作,作为单,一,一的方,案,案和整,体,体方案,的,的一部,分,分。
2.性,能,能确认,PQ,的,的方法,应,应当基,于,于成熟,的,的科学,知,知识以,及,及生产,企,企业对,产,产品及,工,工艺的,总,总体理,解,解水平,应使用,从,从相关,研,研究中,累,累计的,数,数据来,建,建立PQ 的,生,生产条,件,件DQ.IQ.OQ.PQ,的联系,与,与生产,工,工艺,,,,验证,=DQ+IQ+OQ+PQ,DQ.IQ.OQ.PQ,的联系,与,与生产,工,工艺,DQ,与生产,工,工艺的,联,联系,需要做,什,什么?,DQ,是用户,根,根据工,艺,艺提出,的,的需求,IQ,需要考,虑,虑:,设备的,设,设计特,性,性如材,质,质、易,清,清洁等,安装条,件,件如功,能,能、介,质,质等,校准、,预,预防性,维,维修、,清,清洁计,划,划、安,全,全特性,供应商,文,文件、,照,照片、,图,图纸和,手,手册、,软,软件档,案,案,环境条,件,件如温,度,度、湿,度,度备件清,单,单,DQ.IQ.OQ.PQ,的联系,与,与生产,工,工艺,OQ,需要考,虑,虑:,工艺过,程,程的控,制,制限度,如,如时间,、,、温度,、,、压力,、,、运行,速,速度),软件参,数,数:原,料,料的规,格,格。
工艺过,程,程运行,程,程序:,物,物料处,理,理要求,工艺过,程,程变更,控,控制、,培,培训、,短,短期的,工,工艺过,程,程稳定,性,性和工,艺,艺过程,的,的实际,能,能力范,范围研,究,究控制,图,图风险分,析,析和可,能,能失败,的,的情形,,,,采取,的,的行动,级,级别和,最,最差状,况,况DQ.IQ.OQ.PQ,的联系,与,与生产,工,工艺,PQ,包括以,下,下内容,:,:,实际的,产,产品和,在,在,OQ,中确立,的,的运行,参,参数和,程,程序,确认在,OQ,中确立,的,的工艺,过,过程与,实,实际能,力,力,产品的,可,可接受,性,性,工艺过,程,程的可,重,重现性,与,与可靠,性,性,,欧盟和,中,中国,对工艺,验,验证要,求,求的差,异,异,1,、从验,证,证的分,类,类来看,:,:,,欧盟对,工,工艺验,证,证执行,回,回顾性,验,验证(,收,收集批,号,号至少,20,批)或,是,是同步,验,验证(,收,收集批,号,号至少,3,批)没,有,有特别,的,的要求,,但部分,的,的欧盟,检,检查官,认,认为,,API,最先是,在,在实验,室,室合成,成,成功以,后,后,转,入,入生产,的,的,因,此,此应有,前,前验证,,,,并在,试,试验开,发,发阶段,确,确立关,键,键工艺,参,参数,,但,但当解,释,释到我,们,们多为,老,老产品,,,,检查,官,官对前,验,验证没,有,有更多,要,要求。
但,但要求,在,在实验,室,室条件,下,下,评,估,估关键,工,工艺参,数,数2,、从验,证,证的内,容,容来看,:,:,在工艺,验,验证中,,,,欧盟,检,检查官,会,会关注,如,如下内,容,容:,,关键工,艺,艺参数,有,有哪些,,关键质,量,量参数,有,有哪些,,成品的,杂,杂质档,案,案如何,(,(有关,物,物质),验证,批号及,批,批数选,择,择的原,则,则,.,,,成品中,残,残留溶,剂,剂的量,是,是否达,到,到推荐,的,的标准,,验证时,设,设备和,仪,仪器仪,表,表的校,验,验状态,是,是否得,到,到确认,,验证批,号,号是否,有,有偏差,出,出现,,出,出现的,偏,偏差是,否,否进行,调,调查并,建,建立预,防,防措施,,纯粹的,产,产品工,艺,艺验证,要,要覆盖,设,设备、,工,工艺、,校,校验、,偏,偏差、,成,成品检,验,验等所,有,有内容,,3,、欧盟,非,非常关,注,注对变,更,更的验,证,证:,欧盟非,常,常关注,对,对变更,的,的验证,,,,特别,是,是对起,始,始物料,和,和关键,工,工艺参,数,数的变,更,更这一类,变,变更,,一,一定要,反,反映出,变,变更前,后,后杂质,档,档案的,变,变化。
变更起,始,始物料,和,和关键,工,工艺参,数,数,一,条,条重要,的,的标准,是,是:物,料,料的杂,质,质档案,(,原料的,杂,杂质档,案,案,,,成品的,杂,杂质档,案,案,),没有发,生,生变化,,,,没有,新,新杂质,产,产生但中国,GMP,对货源,变,变更验,证,证往往,不,不很重,视,视4,、欧盟,非,非常关,注,注对回,收,收工艺,的,的验证,,对,回收物,料,料和回,收,收溶媒,进,进行验,证,证欧盟对,回,回收物,料,料的验,证,证标准,是,是:,通过,验,验证建,立,立回收,物,物料和,回,回收溶,媒,媒的回,收,收工艺,,,,制定,处理程,序,序,,对回收,物,物料要,建,建立适,当,当的质,量,量标准,,,,应对,相,相关杂,质,质进行,检,检测,回收物,料,料不能,无,无限期,的,的循环,,,,以防,止,止杂质,的,的积累,,,,应限,定,定循环,次,次数或,革,革除的,条,条件5,、欧盟,非,非常关,注,注对对,再,再验证,周,周期的,要,要求,,,在产生,变,变更时,,,,随时,进,进行变,更,更验证,;,;,,,在没有,变,变更的,情,情况,,间,间隔一,定,定的周,期,期(一,般,般是,4,年)要,定,定期进,行,行工艺,再,再验证,。
6,、工,艺,艺验,证,证中,注,注意,事,事项,,确认,所,所有,设,设备,、,、仪,器,器仪,表,表已,得,得到,校,校验,合,合格,;,;,确,认,认对,验,验证,中,中所,有,有偏,差,差进,行,行记,录,录,,并,并建,立,立有,效,效的,预,预防,措,措施,;,;,确,认,认已,建,建立,合,合适,的,的可,接,接受,标,标准,;,;,如,可,可能,,,,应,进,进行,挑,挑战,性,性试,验,验;,应,选,选取,足,足够,的,的批,数,数,,,并说,明,明选,取,取原,则,则,.,,,,清洁,验,验证,清洁,验,验证,主,主要,的,的,5,个内,容,容,1.,法,法规,对,对清,洁,洁验,证,证的,要,要求,及,及背,景,景,2.,清,清洁,方,方法,的,的开,发,发设,计,计,3.,清,清洁,分,分析,方,方法,的,的验,证,证,4.,清,清洁,验,验证,示,示例,及,及分,析,析,5.,清,清洁,验,验证,审,审计,中,中经,常,常出,现,现的,问,问题,法规,对,对清,洁,洁验,证,证的,要,要求,新版,GMP,的要,求,求,第一,百,百五,十,十五,条,条,清洁,方,方法,应,应经,过,过验,证,证,,证,证实,其,其清,洁,洁的,效,效果,,,,以,有,有效,防,防止,污,污染,和,和交,叉,叉污,染,染,,清,清洁,验,验证,应,应综,合,合考,虑,虑设,备,备的,使,使用,情,情况,、,、所,使,使用,的,的清,洁,洁剂,和,和消,毒,毒剂,、,、取,样,样方,法,法和,位,位置,以,以及,相,相应,的,的取,样,样回,收,收率,、,、残,留,留物,的,的性,质,质和,限,限度,,,,残,留,留物,检,检验,方,方法,的,的灵,敏,敏度,因,因素,。
欧盟GMP的要求,36.,为确认清,洁,洁规程的,效,效力,应,进,进行清洁,验,验证,应,根,根据所涉,及,及的物料,,,,合理的,确,确认产品,的,的残留、,清,清洁剂和,微,微生物污,染,染的限度,标,标准,这,个,个限度标,准,准应该是,可,可以达到,的,的,能够,证,证实的37.,应使用经,验,验证的、,检,检出灵敏,度,度高的检,验,验方法来,检,检测污染,物,物,每种,分,分析方法,或,或仪器的,检,检测灵敏,度,度应足以,检,检测出设,定,定合格限,度,度水平的,残,残留或污,染,染物38.,通常只有,接,接触产品,设,设备表面,的,的清洁规,程,程需要进,行,行验证,,应,应验证设备使用,及,及清洁的,间,间隔时间,以及清,洁,洁设备可,保,保留的时,间,间,并通,过,过验证确,定,定清洁的,间,间隔时间,和,和清洁方,法,法欧盟GMP的要求,39.,对于相似,产,产品和相,似,似工艺而,言,言,可从,相,相似产品,及,及工艺选,择,择一个具有代表,性,性的产品和工艺进,行,行清洁验,证,证,,40.,为证明清,洁,洁方法的,有,有效性,,通,通常采用,连,连续,3,个批次,并且检,验,验合格。
41.,清洁验证,不,不应采用不断测试,,,,直至清,洁,洁的方法42.,如果实际,产,产品存在,毒,毒性物质,或,或有害物,质,质,在清,洁,洁验证中,,,,可以例,外,外的采用,物,物理化学,特,特性相似,的,的无毒无,害,害的物质,来,来模拟FDA的,要,要求,1.,检测书面,的,的,SOP,其中必,须,须包括各,部,部件的清,洗,洗过程,2.,必须建立,书,书面的清,洗,洗方法验,证,证通则,3.,清洗方法,验,验证通则,应,应规定执,行,行验证负,责,责人,批,准,准验证工,作,作的负责,人,人、验证,标,标准、再,验,验证时间,4.,对各生产,系,系统或各,设,设备部件,进,进行清洁,验,验证之前,,,,应制定,专,专一特定,的,的验证计,划,划,其中,应,应规定取,样,样规程、,分,分析方法,5.,按上述验,证,证计划进,行,行验证工,作,作并记录,验,验证结果,6.,做出最终,的,的验证报,告,告,报告,应,应由有关,管,管理人员,批,批准,并,说,说明该清,洁,洁方法是,否,否有效清洁方法,的,的开发设,计,计,清洁方法,的,的分类和,特,特点:,手工清洁,清洁,清洁,的,的特点:,1.,设备、容,器,器、管道,能,能够自动,清,清洗。
2.,对容器采,用,用喷淋法,清,清洁,对,管,管道采用,压,压力法清,洁,洁,3.,极少的手,工,工操作,,重,重复性高,层流、湍,流,流,流速,清,洁,速,率,层流,湍流,20,度水中圆,形,形管道湍,流,流所要求,的,的流速和,速,速度,管子直径(英寸),速度(米秒),流速(升分),0.5,0.3048,2.728,1.0,0.1615,5.910,1.5,0.1067,8.637,2.0,0.08230,11.820,备注:通,常,常对于盲,管,管或垂直,管,管路,为,了,了清洁干,净,净要求管,道,道中水的,流,流速要大,于,于湍,流所需要,的,的流速,1.52,米每秒,底部出口的大小(英寸),容器排水速率估算(,LM,),0.5,5.0,1.0,45.5,1.5,140.9,2.0,268.2,2.5,454.6,防止容器,底,底部积水,喷淋球覆,盖,盖率的检,查,查,核黄素覆,盖,盖测试检,查,查法:,1.把核,黄,黄素均匀,涂,涂布在设,备,备内表面,2.干燥,3.按照,预,预定的清,洗,洗规程启,动,动CIP,4.干燥,5.采用,黑,黑光灯检,查,查,6.合格,标,标准:无,核,核黄素残,留,留,在黑,光,光灯照射,下,下无银光,管道盲管,为有效和,可,可重复的,清,清洗通常,要,要求管路,系,系统,中的分叉,口,口和交接,口,口的,L/D,小于,2.0,仪表,阀门,,,L,D,制定清洁,规,规程,制定,SOP,的清洁验,证,证的先决,条,条件,通常参照,设,设备的说,明,明书制定,详,详细的规,程,程,规定,每,每台设备,的,的清洗方,法,法,并保,证,证具有良,好,好的重现,性,性。
清洁规程,的,的要点:,系统的拆,卸,卸,预清洁,清洁剂、,浓,浓度、溶,液,液量、水,质,质量;,时间、温,度,度、流速,、,、频次、,压,压力,消毒(浓,度,度、方法,、,、用量),装配(按,说,说明书要,求,求),干燥(明,确,确干燥方,式,式和参数,),),检查(符,合,合预定的,标,标准),,清洁方法,设,设计总结,1.湍流,的,的清洁速,率,率远大于,层,层流的清,洁,洁速率,2.盲管,与,与垂直管,道,道的清洁,液,液速率要,大,大于湍流,所,所要求的,速,速率,通,常,常要求大,于,于1.52米每秒,3.在设,备,备设计时,需,需要考虑,盲,盲管的清,洁,洁问题,,通,通常要求L/D小,于,于2.0,4.喷淋,球,球的覆盖,率,率检查,5.CIP清洗过,程,程中避免,设,设备底部,积,积水,6.有效,、,、可靠和,反,反复的清,洁,洁要求湍,流,流清洁分析,方,方法的验,证,证,通常清洁,分,分析方法,验,验证包括,:,:取样方,法,法验证与,检,检验方法,验,验证棉签取样,方,方法验证,:,:,取样过程,需,需要经过,验,验证,通,过,过回收率,试,试验验证,取,取样过程,的,的回收率,和,和重现性,,,,通常取,样,样回收率,和,和检验方,法,法回收率,结,结合进行,,,,总回收,率,率一般不,低,低于,70%,,,RSD,不大于,20%,。
验证方,法,法如下,:,:,准备一,块,块与设,备,备表面,相,相同材,质,质在钢板,上,上画出,10*10cm,的区域,将,5,倍限度,量,量的待,检,检测物,溶,溶液,,定,定量装,入,入经校,验,验的注,射,射器其溶液,应,应尽量,涂,涂抹在,10*10cm,的区域,表,表面自然干,燥,燥或电,吹,吹风温,和,和干燥,用选定,的,的擦拭,溶,溶剂润,湿,湿棉签,进,进行擦,拭,拭(示,意,意图如,下,下),重复以,上,上规程,3,次,棉签擦,拭,拭取样,方,方法验,证,证,将擦拭,棉,棉签分,别,别放入,棉,棉签管,中,中,加,入,入预定,溶,溶剂,5ml,,超声,用经验,证,证的检,验,验方法,检,检验,,计,计算回,收,收率与,RSD,下面是,棉,棉签擦,拭,拭取样,的,的方法,:,:,,,,第一步,第二步,淋洗液,取,取样方,法,法验证,通常淋,洗,洗液取,样,样方法,不,不做回,收,收率验,证,证;定,量,量检查,应,应做回,收,收率验,证,证,可,以,以利用,淋,淋洗溶,剂,剂冲洗,已,已知量,的,的分析,物,物回收,率,率,回,收,收率通,常,常应不,低,低于,95%,。
淋洗的,取,取样方,法,法根据,管,管路设,计,计,选,择,择淋洗,线,线路下,游,游或最,低,低点几,个,个取样,口,口,分,别,别按照,微,微生物,取,取样和,化,化学取,样,样规程,在,在最后,一,一步淋,洗,洗近结,束,束时取,样,样淋洗法,的,的样品,可,可以直,接,接检测,,,,也可,以,以稀释,后,后检测,,,,但是,无,无论是,直,直接检,测,测还是,稀,稀释检,测,测,如,果,果外观,检,检测有,异,异物或,色,色差,,则,则可直,接,接判断,不,不合格,取样方,法,法和取,样,样点的,确,确认,通常设,备,备的清,洁,洁验证,中,中如何,确,确定合,适,适的取,样,样方法,和,和取样,点,点是验,证,证方案,的,的关键,部,部分,,取,取样点,的,的确认,必,必须有,充,充分的,理,理由,,并,并且能,代,代表是,设,设备最,难,难清洁,点,点取,样,方,法,优点:能对,最,最难清,洁,洁部位,直,直接取,样,样,通,过,过考察,最,最难清,洁,洁部位,评,评价,整套设,备,备的清,洁,洁状况,并通,过,过选择,擦,擦拭溶,剂,剂擦拭,干,干结点,的,的残留,缺点:很多,情,情况下,必,必须拆,卸,卸设备,才,才能接,触,触到取,样,样部位,,,,对取,样,样工,具、取,样,样人员,的,的操作,有,有一定,的,的要求,,,,取样,过,过程复,杂,杂。
优点:取样,面,面大,,对,对不便,拆,拆卸或,不,不经常,拆,拆卸的,设,设备也,能,能取样,,,,因,此适宜,于,于擦拭,取,取样不,能,能直接,接,接触的,的,的表面,,,,如较,长,长的管,路,路等缺点:溶解,与,与流体,力,力学原,理,理,当,溶,溶剂不,能,能在设,备,备表面,形,形成湍,流,流进而,有效的,溶,溶解残,留,留物,,或,或残留,物,物不溶,或,或残留,物,物干结,在,在设备,表,表面时,,,,,不能反,映,映设备,真,真实的,清,清洁状,况,况设备清,洁,洁干燥,后,后,在,该,该设备,内,内进行,模,模拟物,料,料处理,,,,然后,取,取一部,分,分,进行测,试,试法,规,规部门,强,强烈不,推,推荐此,法,法:第,一,一,无,人,人能确,保,保残留,均,均,匀的遗,留,留在整,个,个设备,表,表面第,第二,,较,较大颗,粒,粒的残,留,留不能,均,均匀的,分,分,散到模,拟,拟物料,中,中擦拭,淋洗,模,拟,法,取样,人员,经培,训,,清洁,操作,人员,与取,样人,员不,能为,同一,人,取样方,法,法和取,样,样点的,确,确认,取样点,通常不,可,可能擦,拭,拭设备,的,的,全部表,面,面,因,此,此应该,选,选,择设备,的,的最难,清,清洁部,位,位,作为取,样,样点,,这,这些区,域,域,代表清,洁,洁难度,和,和残留,水,水,平方面,代,代表着,清,清洁规,程,程,最大程,度,度的挑,战,战。
如果进,行,行微生,物,物取样,,,,,应包括,微,微生物,的,的可能,最差区,域,域,例,如,如较难,靠近的,地,地方或,可,可收集,水的排,水,水区域,微生物,取,取样与,化,化学,取样应,不,不能在,同,同一,个区域,进,进行,应在方,案,案,中体现,清洁验,证,证,清洁验,证,证的定,义,义,职责,清洁验,证,证和清,洁,洁确认,清洁验,证,证的前,提,提要求,清洁验,证,证的评,估,估,目标化,合,合物的,选,选择,接受标,准,准的计,算,算,取样点,的,的确认,变更和,验,验证状,态,态的回,顾,顾,定义,清洁验,证,证是用,书,书面证,据,据证明,批,批准的,清,清洗规,程,程可以,对,对设备,进,进行有,效,效的清,洗,洗并使,清,清洗后,的,的设备,适,适用于,产,产品的,制,制造或,包,包装清洁验,证,证的目,的,的就是,证,证明经,过,过清洁,程,程序清,洁,洁后,,设,设备上,的,的残留,物,物达到,规,规定的,清,清洁限,度,度要求,,,,不会,对,对即将,生,生产的,产,产品造,成,成污染,清洁验,证,证包括,:,:,生产结,束,束至开,始,始清洁,的,的最长,时,时间(,待,待清洁,设,设备保,留,留时间,),),已清洁,设,设备用,于,于下次,生,生产前,的,的最长,保,保存时,间,间(洁,净,净保留,时,时间),连续生,产,产的最,长,长时间,。
职责,项目经,理,理,系统负责人,用户,实验室人员,技术支持,人员,验证人员,确保与清洁,验,验证相关设,备,备清洗规程,的,的开发和批,准,准、分析方,法,法的验证、,目,目,标活性成分,的,的计算和选,择,择以及清洁,规,规程的实施,过,过程全部按,计,计划进行定义设备清,洗,洗规程,确,保,保设备按照,清,清洁规程的,要,要求进行相,关,关的验证活,动,动,在引入新的,设,设备时负责,评,评估对清洁,验,验证的影响,,,,确保在法,规,规前提下对,系,系,统进行验证,和,和使用,确,保,保系统的操,作,作人员经过,相,相关的培训,准备相关的,分,分析方法验,证,证草案和报,告,告,确保按,照,照相关的规,程,程进行分析,方,方,法验证,用,经,经验证的分,析,析方法对样,品,品进行检测,在新产品引,入,入时负责评,估,估其对于清,洁,洁验证的影,响,响验证项目主,计,计划和相关,验,验证的总结,报,报告的准备,和,和批准,按,照,照验证计划,中定义的行,为,为,对相关,验,验证文件的,批,批准,例如,标,标记物的计,算,算和选择特别针对产,品,品质量方面,的,的影响,对,验,验证项目提,供,供,GMP,和法规的支,持,持。
清洗验证和,清,清洁确认,清洁确认是,提,提供证据的,过,过程,以表,明,明清洗操作,在,在某一情况,下,下可以符合,预,预先的要求,,,,,清洁确认可,以,以在以下情,况,况进行:1.新产品,的,的引入,2.临床试,制,制样品的制,造,造,3.清洗规,程,程的开发,4.制造频,率,率极低的产,品,品,备注:日常,的,的清洗规程,必,必须是经过,验,验证的,清洁验证的,前,前提条件,一、设备和,设,设施的设计,设计是否易,于,于清洁和检,查,查,是否对自动,系,系统进行了,验,验证二、清洗规,程,程的开发,清,清洁规程是,否,否全面、详,细,细、准确并,经,经批准,是否定期的,清,清洁规程进,行,行回顾,设备经过验,证,证,分析设备经,过,过验证,检验方法经,过,过验证,,计算接受限,度,度的影响因,素,素,影响因素,最小治疗剂量,溶解度,批量,最大日剂量,接触产品的面积,难清洗的位置,取样面积,回收率,清洗前产品,,,,,,,,,清洗后产品,,,,,,,,,设备,,,,,,,,,取样方法,,,,,,,,,清洗剂,,,,,,,,,目标化合物,的,的选择,一般药品都,是,是有活性成,分,分和辅料成,分,分组成,对,于,于接触多个,产,产品的共用,设,设备,所有,这,这些残留物,都,都是需要清,洁,洁干净的,,在,在清洁验证,中,中没有必要,对,对所有的残,留,留物制定标,准,准一一检测,,,,因为不切,实,实际也没有,必,必要,在一,定,定意义上,,清,清洁过程是,一,一个溶解过,程,程,因此通,常,常的做法是,各,各组分中最,难,难清洁(溶,解,解)物质,,作,作为参照物,,,,通常相对,于,于辅料,活,性,性成分更显,重,重要,将直,接,接影响下批,产,产品的质量,和,和疗效,,产品名称,毒性,溶解性,已知的清洁问题,颜色香味与味道,产量,A,10ug/cm2,易溶,无,无,10%,B,40ug/cm2,,溶解,无,无,20%,C,50ug/cm2,,溶解,无,无,50%,D,50ug/cm2,,微溶,有,有,20%,限度和可接,受,受标准,1.目测,每个清洗验,证,证方案中都,必,必须包括目,测,测接受限度,在每次清洗,后,后都必须检,查,查并记录。
目测检查的,时,时候应包括,地,地面、墙面,、,、顶棚应该作为清,洁,洁验证的第,一,一限度2.化学残,留,留,浓度限度:10PPM,千分之一限,度,度:,浓度限度10PPm,1.,浓度限度:,十,十万分之一,在下一产品,中,中的残留物,数,数量级别应,不,不超过十万,分,分之一(,10ppm,),最高允,许,许十万分之,一,一残留,设,下,下批产品的,生,生产批量为,B,(,kg,),因残留,物,物浓度最高,为,为,10×10,-6,即,10mg/kg,,则残留物,总,总量最大为,B×10×10,-6,=,10B(mg),;单位面积,残,残留物的限,度,度为残留物,总,总量除以测,量,量的与产品,接,接触的内表,面,面积,设设,备,备总内表面,积,积为,则表,面,面残留物限,度,度,L,为,10B/S,A,(mg/cm,2,),千分之一限,度,度计算,从产品,A,(要除去的,产,产品)变更,为,为产品,B,(将要生产,的,的产品),R,(,mg/cm,2,),=,,MTD,A,,,min,=,每次最少给,药,药数×有效,成,成分含量×,每,每日最少给,药,药次数,LDSD,B,max,=,每次给药数,×,×单位包装,质,质量×每日,最,最高给药次,数,数。
MTD,A,,,min,:,A,产品最低有,效,效治疗剂量,LDSD,B,max,:,B,产品最大日,剂,剂量50%,:取样的有,效,效性0.001,:系数是结,合,合三个,0.1,的安全因素,推,推算的:①,一,一般药品在,常,常用剂量的,0.1,时,就不显,现,现药理活性,;,;②清洁工,作,作效果,即,清,清洁残留物,带,带入下一产,品,品常用剂量,内,内的可能性,设,设置为上一,产,产品剂量的,0.1,;③在前面,基,基础上再增,加,加的安全系,数,数,0.1,,综合为,0.001,分析方法验,证,证,验证项目及,要,要求,验证项目,鉴别,杂质定性,杂质定量,含量,溶出度,专属性,+,+,+,+,+,线性,-,-,+,+,+,范围,-,-,+,+,+,准确度,-,-,+,+,+,精密度,-,重复性,-,-,+,+,+,精密度,-,中间精密度,-,-,+,+,+,检测限,-,+,-,-,-,定量限,-,-,+,-,-,耐用性,+,+,+,+,+,专属性,专属性,鉴别反应,鉴别试验应,确,确证被分析,物,物符合其特,点,点专属性,试,试验要求证,明,明能与可能,共,共存的物质,或,或结构相似,化,化合物分区,,,,需确证含,被,被分析物的,供,供试品呈正,反,反应,而不,含,含被测成份,的,的阴性对照,呈,呈负反应,,结,结构相似或,组,组分中的有,关,关化合物也,应,应呈负反应,。
杂质检查,在杂质可获,得,得的情况下,,,,可向供试,品,品中加入一,定,定量的杂质,,,,证明杂质,与,与共存物质,能,能得到分离,和,和检出,并,且,且具有适宜,的,的准确度和,精,精密度在杂质或降,解,解产物不能,获,获得的情况,下,下,专属性,可,可通过与另,一,一种已证明,合,合理但分离,或,或检测原理,不,不同、或具,较,较强分辨能,力,力的方法进,行,行结果比较,来,来确定或,将,将供试品用,强,强光照射,,高,高温、高湿,、,、酸、碱水,解,解及氧化的,方,方法进行破,坏,坏,比较破,坏,坏前后检出,的,的杂质个数,和,和量必要,时,时可采用二,极,极管阵列检,测,测和质谱检,测,测,进行色,谱,谱峰纯度检,查,查专属性,含量测定,在杂质可获,得,得的情况下,,,,对于主成,份,份含量测定,可,可在供试品,中,中加入杂质,或,或辅料,考,察,察测定结果,是,是否受干扰,,,,并与未加,杂,杂质和辅料,的,的供试品比,较,较测定结果,在,杂,杂,质,质,或,或,降,降,解,解,产,产,物,物,不,不,能,能,获,获,得,得,的,的,情,情,况,况,下,下,,,,,可,可,采,采,用,用,另,另,一,一,个,个,经,经,验,验,证,证,了,了,的,的,或,或,药,药,典,典,方,方,法,法,进,进,行,行,比,比,较,较,,,,,对,对,比,比,两,两,种,种,方,方,式,式,测,测,定,定,的,的,结,结,果,果,。
也,也,可,可,采,采,用,用,破,破,坏,坏,性,性,试,试,验,验,,,,,得,得,到,到,含,含,有,有,杂,杂,质,质,或,或,降,降,解,解,产,产,物,物,的,的,试,试,样,样,,,,,用,用,两,两,种,种,方,方,法,法,进,进,行,行,含,含,量,量,测,测,定,定,,,,,比,比,较,较,测,测,定,定,结,结,果,果,必,必,要,要,时,时,进,进,行,行,色,色,谱,谱,峰,峰,纯,纯,度,度,检,检,查,查,,,,,证,证,明,明,含,含,量,量,测,测,定,定,成,成,份,份,的,的,色,色,谱,谱,峰,峰,中,中,不,不,含,含,其,其,它,它,部,部,分,分,接,受,受,标,标,准,准,应,当,当,证,证,明,明,潜,潜,在,在,的,的,干,干,扰,扰,成,成,份,份,不,不,会,会,对,对,方,方,法,法,的,的,性,性,能,能,产,产,生,生,负,负,作,作,用,用,对,对,于,于,层,层,析,析,分,分,离,离,方,方,法,法,,,,,要,要,球,球,证,证,实,实,杂,杂,质,质,之,之,间,间,、,、,杂,杂,质,质,与,与,主,主,峰,峰,之,之,间,间,的,的,选,选,择,择,性,性,;,;,分,分,辨,辨,率,率,≥,≥,1.5,,,如,如,果,果,证,证,明,明,确,确,实,实,可,可,行,行,,,,,某,某,些,些,情,情,况,况,下,下,分,分,辨,辨,率,率,低,低,于,于,1.2,也,可,可,以,以,接,接,受,受,。
空,白,白,对,对,照,照,应,应,无,无,干,干,扰,扰,线,性,性,可,用,用,一,一,储,储,备,备,液,液,经,经,精,精,密,密,稀,稀,释,释,或,或,分,分,别,别,精,精,密,密,称,称,样,样,,,,,制,制,备,备,一,一,系,系,列,列,的,的,供,供,试,试,品,品,进,进,行,行,测,测,定,定,,,,,至,至,少,少,制,制,备,备,5,个,浓,浓,度,度,(,(,通,通,常,常,选,选,取,取,50%,、,80%,、,100%,、,120%,、,150%,),可,接,接,受,受,标,标,准,准,,,含量类型,相关系数,截距,含量方法,R≥0.9997,≥2.0%,含量杂质方法,R≥0.995,≥20%,范,围,围,范,围,围,指,指,能,能,达,达,到,到,一,一,定,定,精,精,密,密,度,度,、,、,准,准,确,确,度,度,和,和,线,线,性,性,,,,,测,测,试,试,方,方,法,法,适,适,用,用,的,的,高,高,低,低,限,限,浓,浓,度,度,或,或,量,量,的,的,区,区,间,间,分,分,析,析,方,方,法,法,的,的,范,范,围,围,应,应,根,根,据,据,具,具,体,体,分,分,析,析,方,方,法,法,以,以,及,及,对,对,线,线,性,性,、,、,准,准,确,确,度,度,、,、,精,精,密,密,度,度,的,的,结,结,果,果,和,和,要,要,求,求,确,确,定,定,。
可,接,接,受,受,标,标,准,准,对,于,于,原,原,料,料,药,药,和,和,制,制,剂,剂,的,的,含,含,量,量,测,测,定,定,,,,,范,范,围,围,应,应,为,为,测,测,试,试,浓,浓,度,度,的,的,80%~120%,杂,质,质,测,测,定,定,,,,,范,范,围,围,应,应,为,为,测,测,试,试,浓,浓,度,度,的,的,50%~120%,含,量,量,均,均,匀,匀,度,度,,,,,范,范,围,围,应,应,为,为,测,测,试,试,浓,浓,度,度,的,的,70%~130%,,,根,根,据,据,某,某,些,些,剂,剂,型,型,特,特,点,点,(,(,如,如,气,气,雾,雾,剂,剂,),),,,,,此,此,范,范,围,围,可,可,适,适,当,当,放,放,宽,宽,溶,出,出,度,度,范,范,围,围,应,应,为,为,标,标,准,准,规,规,定,定,范,范,围,围,的,的,±,20%,如,如,某,某,一,一,剂,剂,型,型,的,的,溶,溶,出,出,度,度,规,规,定,定,,,,,1h,后,溶,溶,出,出,度,度,不,不,得,得,小,小,于,于,20%,,,24h,后,溶,溶,出,出,度,度,不,不,得,得,小,小,于,于,90%,,,则,则,考,考,察,察,此,此,剂,剂,型,型,的,的,溶,溶,出,出,度,度,范,范,围,围,应,应,为,为,0~110%,。
若,含,含,量,量,测,测,定,定,与,与,杂,杂,质,质,检,检,查,查,同,同,时,时,测,测,定,定,,,,,用,用,百,百,分,分,归,归,一,一,化,化,法,法,,,,,则,则,线,线,性,性,范,范,围,围,应,应,为,为,杂,杂,质,质,规,规,定,定,限,限,度,度,的,的,-20%,至,含,含,量,量,限,限,度,度,的,的,20%,准,确,确,度,度,准,确,确,度,度,系,系,指,指,用,用,该,该,方,方,法,法,测,测,定,定,的,的,结,结,果,果,与,与,真,真,实,实,值,值,或,或,参,参,考,考,值,值,接,接,近,近,的,的,程,程,度,度,,,,,一,一,般,般,以,以,回,回,收,收,率,率%,表,表,示,示,准,准,确,确,度,度,为,为,定,定,量,量,测,测,定,定,的,的,检,检,测,测,项,项,目,目,均,均,需,需,要,要,验,验,证,证,其,其,准,准,确,确,度,度,,,,,如,如,杂,杂,质,质,定,定,量,量,检,检,查,查,、,、,含,含,量,量,和,和,溶,溶,出,出,方,方,法,法,,,,,分,分,析,析,方,方,法,法,的,的,准,准,确,确,度,度,能,能,够,够,确,确,保,保,:,:1,),),样,样,品,品,中,中,的,的,待,待,测,测,物,物,全,全,部,部,溶,溶,解,解,;,;2,),),待,待,测,测,物,物,全,全,部,部,从,从,检,检,测,测,器,器,中,中,检,检,出,出,。
准,准,确,确,度,度,的,的,测,测,定,定,至,至,少,少,选,选,取,取,包,包,括,括,标,标,准,准,浓,浓,度,度,在,在,内,内,的,的,至,至,少,少3,个,个,浓,浓,度,度,级,级,别,别,(,(,通,通,常,常,选,选,取,取80%,、,、100%,和,和120%,),),,,,,每,每,个,个,浓,浓,度,度,级,级,别,别,至,至,少,少,测,测,定,定3,次,次,,,,,计,计,算,算,测,测,定,定,结,结,果,果,的,的,回,回,收,收,率,率,准确,度,度,原料,药,药,可用,已,已知,纯,纯度,的,的对,照,照品,或,或符,合,合要,求,求的,原,原料,药,药进,行,行测,定,定;,用本,法,法所,得,得结,果,果与,已,已建,立,立准,确,确度,的,的另,一,一方,法,法测,定,定的,结,结果,进,进行,比,比较,;,;,制剂,用含,已,已知,量,量被,测,测物,的,的各,组,组分,混,混合,物,物进,行,行测,定,定;,如不,能,能得,到,到制,剂,剂的,全,全部,组,组分,,,,可,向,向制,剂,剂中,加,加入,已,已知,量,量的,被,被测,物,物进,行,行测,定,定;,用本,法,法所,得,得结,果,果与,已,已建,立,立准,确,确度,的,的另,一,一方,法,法测,定,定结,果,果进,行,行比,较,较。
杂质,往样,品,品中,加,加入,已,已知,量,量的,杂,杂质,进,进行,测,测定,;,;,若不,可,可能,得,得到,某,某种,杂,杂质,或,或降,解,解产,物,物,,可,可把,此,此方,法,法的,分,分析,结,结果,与,与另,一,一已,验,验证,的,的或,药,药典,的,的分,析,析方,法,法获,得,得的,结,结果,进,进行,比,比较,准确,度,度,回收,率,率测,定,定方,法,法,空白,回,回收,(,(制,剂,剂空,白,白),=,=;加,样,样回,收,收=,其中,:,:M,为,为测,定,定值,;,;P,为,为背,景,景值,;,;A,为,为已,知,知值,(,(真,实,实值,),)同一,样,样品,,,,制,备,备三,个,个浓,度,度的,供,供试,品,品,,每,每个,浓,浓度,分,分别,制,制备,三,三份,供,供试,液,液,,例,例如,:,:取,相,相同,量,量样,品,品,9,份(,一,一般,为,为样,品,品取,样,样量,的,的一,半,半),设,计,计三,个,个浓,度,度,,按,按不,同,同比,例,例加,入,入对,照,照品,中,间,间浓,度,度一,般,般按,1:1,比例,加,加入,;,;低,浓,浓度,和,和高,浓,浓度,可,可分,别,别选,0.5:1,和,1.5:1,的比,例,例,,加,加入,对,对照,品,品的,量,量要,适,适当,,,,保,证,证供,试,试品,溶,溶液,的,的浓,度,度在,考,考察,的,的线,性,性范,围,围内,可接,受,受标,准,准,含量,和,和溶,出,出,各浓,度,度下,的,的平,均,均回,收,收率,应,应在,98.0%~102.0%,之间,,,,,9,个回,收,收率,数,数据,的,的相,对,对标,准,准差,(,(,RSD,)应,不,不大,于,于,2.0%,。
中,药,药一,般,般应,满,满足,以,以下,规,规定,:,:回,收,收率,计,计算,值,值在,95%~105%,范围,,,,相,对,对标,准,准偏,差,差,(RSD),簿层,扫,扫描,法,法<,5.0%,准确,度,度,杂质,,杂质水平,接受标准,≤,0.2%,绝对值,±,0.05%,0.2%~1.0%,相对值,±,20%,>,1.0%,相对值,±,10%,精密,度,度,重复,性,性,重复,性,性系,指,指在,同,同样,的,的操,作,作条,件,件下,,,,在,较,较短,时,时间,间,间隔,内,内,,由,由同,一,一分,析,析人,员,员测,定,定所,得,得结,果,果的,接,接近,程,程度,在方,法,法规,定,定的,线,线性,范,范围,之,之内,至,至少,测,测定,9,次(,如,如,3,个浓,度,度级,别,别,80%,,,100%,和,120%,,每,个,个浓,度,度级,别,别测,定,定,3,次),或在,100%,的试,验,验浓,度,度,,至,至少,测,测定,6,次每种,测,测定,应,应从,样,样品,称,称量,或,或者,高,高浓,度,度溶,液,液的,稀,稀释,开,开始,精密,度,度,中间,精,精密,度,度:,系,系指,同,同一,实,实验,室,室不,同,同日,期,期、,不,不同,仪,仪器,、,、不,同,同分,析,析人,员,员对,同,同一,样,样品,、,、采,用,用同,一,一方,法,法处,理,理样,品,品所,得,得结,果,果之,间,间的,接,接近,程,程度,。
验证,方,方法,:,:同,一,一批,样,样品,每,每位,分,分析,员,员准,备,备六,份,份进,行,行测,量,量,,计,计算,两,两人,之,之间,平,平均,值,值的,差,差异,重现,性,性:,一,一般,实,实验,室,室不,进,进行,此,此项,考,考察,,,,只,有,有当,分,分析,方,方法,将,将被,法,法定,标,标准,采,采用,时,时,,才,才进,行,行重,现,现性,试,试验,建,立,立药,典,典分,析,析方,法,法时,常,常需,通,通过,协,协同,检,检查,得,得出,重,重现,性,性的,结,结果,精密,度,度,可接,受,受标,准,准,重复,性,性,原料,药,药方,法,法验,证,证时,,,,,API,的,RSD≤1.0%,;制,剂,剂方,法,法验,证,证时,,,,活,性,性成,份,份的,RSD≤2.0%,;杂,质,质方,法,法验,证,证时,,,,每,个,个杂,质,质的,RSD≤20%,中间,精,精密,度,度,原料,药,药方,法,法验,证,证时,,,,平,行,行六,份,份样,品,品的,RSD≤1.0%,,两,人,人之,间,间的,平,平均,值,值之,差,差,≤,1.0%,制剂,方,方法,验,验证,时,时,,平,平行,六,六份,样,样品,的,的,RSD≤2.0%,,两,人,人之,间,间的,平,平均,值,值之,差,差,≤,3.0%,。
杂质,方,方法,验,验证,时,时,,平,平行,六,六份,样,样品,的,的,RSD≤20.0%,,两,人,人之,间,间的,平,平均,值,值之,差,差如,下,下:,,,结果,限度,≤0.2,绝对,0.2~1.0,相对,>,1.0,相对,检测,限,限和,定,定量,限,限,检测,限,限系,指,指在,确,确定,的,的试,验,验条,件,件下,,,,试,样,样中,被,被测,物,物能,被,被检,测,测出,的,的最,小,小值,,,,定,量,量限,系,系指,在,在确,定,定的,试,试验,条,条件,下,下,,试,试样,中,中被,测,测物,能,能被,准,准确,测,测定,的,的最,小,小量,,,,其,测,测定,结,结果,应,应具,有,有一,定,定准,确,确度,和,和精,密,密度,,,,杂,质,质限,度,度检,查,查时,应,应验,证,证其,方,方法,的,的检,测,测限,,,,杂,质,质定,量,量检,查,查时,应,应验,证,证其,方,方法,的,的定,量,量限,确,定,定某,一,一分,析,析方,法,法检,测,测限,和,和定,量,量限,的,的方,法,法:,目视,法,法(,直,直观,评,评价,,,,非,仪,仪器,分,分析,),),可用,于,于非,仪,仪器,的,的分,析,析方,法,法,,也,也可,用,用于,仪,仪器,的,的分,析,析方,法,法,,用,用已,知,知浓,度,度的,被,被测,物,物,,试,试验,出,出能,够,够被,可,可靠,的,的检,测,测出,的,的最,底,底浓,度,度或,量,量;,对,对于,定,定量,限,限需,要,要有,一,一定,的,的准,确,确度,和,和精,密,密度,。
检测,限,限和,定,定量,限,限,信噪,比,比,该方,法,法适,用,用于,出,出现,基,基线,噪,噪音,的,的分,析,析方,法,法信,信噪,比,比的,测,测定,是,是通,过,过比,较,较含,已,已知,低,低浓,度,度被,分,分析,物,物的,样,样品,与,与空,白,白样,品,品的,测,测试,信,信号,,,,确,定,定被,分,分析,物,物可,被,被确,切,切地,检,检测,的,的最,小,小浓,度,度,,典,典型,的,的信,噪,噪比,为,为,3:1,;对于定,量,量限典型,信,信噪比为,10:1,根据响应,值,值得标准,差,差和斜率,检测限:,LOD=3.3δ/ S,定量限:,LOQ=10δ/S,δ,:响应值,得,得标准差,;,;,S,:校正曲,线,线斜率。
