论文硫酸双氢链霉素工艺设计文献综述定稿.doc

硫酸双氢链霉素工艺设计（文献综述）-.txt如果有来生，要做一棵树，站成永恒，没有悲伤 的姿势一半在土里安详，一半在风里飞扬，一半洒落阴凉,一半沐浴阳光，非常沉默非常 骄傲，从不依靠从不寻找 本文由ming05130202贡献doc文档可能在WAP端浏览体验不佳建议您优先选择TXT,或下载源文件到本机查看吉林化工学院文献综述中文题目中文题目年硫酸双狙链霉素生产装置（分离系统系统）350吨/年硫酸双知链霉素生产装置（分 离系统）工艺设计夕I、文题目 the production process design of the devicesdihydrostreptomycin sulfate with an annual output of 350 tons性质：口毕业设计口毕业论文教学院专业班级学生姓名学生学号指导教师环境与生物工程学院生工0502马晓明05130202郑昆2009 年03月11日吉林化工学院毕业设计（论文）摘要本文综述了链霉素的国内外制药公司的生产技术水平，发展趋势及工艺研 究、酶技术的 应用同时对链霉素工业生产的流程：主要是链霉素的发酵和分离提纯方法及实际操作中的 条件控制方法加以分析论述。

关键词：链霉素生产技术水平发展趋势发酵分离提纯条 件控制I吉林化工学院毕业设计（论文）目录摘要 I前言 1第1章国内外链霉素生产的研究概况 1 1.1国外生产及技术水平概况 ……1 1.2国内生产及技术水平概况 ……2 1.2. 1产量及出口量……2 1.2.2生产技术水平……2 1.2. 3产品质量……2 1.3国内外技术水平比较和展望 ……3 1.3. 1菌种研究……3 1.3. 2发酵工艺研究……3 1. 3. 3提炼工艺研究……3 1. 3. 4酶 技术的工艺研究……3第2章链霉素生产的工艺流程……4 2.1生产菌种……4 2. 1.2 出发菌株的选择……4 2.1.2切断支路代谢……5 2.1.3解除自身的反馈调节……5 2. 1.4增加前体物的合成……5 2.2、无菌空气的制备……62.3、发酵工艺……7 2. 3. 1 斜面泡子培养……7 2.3.2摇瓶种子培养……7 2. 3. 3种子罐扩大培养……8 2. 3. 4发酵 罐培养……8 2.4链霉素发酵条件及中间控制 ……11 2.4. 1溶氧的影响及控制……11 2.4.2温度……12 2. 4. 3 pH值 ……12 2.4.4泡沫与消沫……12 [14] 2. 4. 5中间补料 优的化控制……13 2.5提取及精制……13 2.5.1发酵液的过滤及预处理……13 2.5.2 提取和精制……14参考文献……16II吉林化工学院毕业设计（论文）刖链霉素(Streptomycin)是瓦克斯曼(Waksman S. A.)于1944年从灰色链霉 曲 (Streptomyces, griseus)培养液中分离出来的一种碱性抗生素。

链霉素是种 相当强的有 机碱，也是一种多糖类化合物其分子结构是山链霉肌、链霉糖和N-甲基-1厂葡萄糖胺三部 分以育键相联结而成的链霉素碱稳定性特别差，工业产品主要是其硫酸拙形式，即硫酸 链霉素(Streptomycin Sulfate)链霉素对结核杆 菌有强大抗菌作用,其最低抑菌浓度(MIC) 一•般为0.5 mg/L.它对许多革兰氏阴性菌(G-)如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙门菌 属、布鲁菌属等也具抗菌作用链霉素对革兰氏阳性菌(G+)抗菌活性较差链霉素游离碱为 白色粉末大多数盐类也是白色粉末或结晶，无嗅，味微苦链霉素在中性溶液中能以三价 阳离子形式存在，所以，可用离子交换法进行提取其水溶液比较稳定，但其稳定性受PH 值和温度的影响较大其硫酸盐的水溶液在PH=4-7,室温下放置数星期，仍很稳定，如在 冰箱中保存三个月内活性无变化目前抗生素的生产主要是利用微生物发酵来进行，少数采 用化学合成的方法，当然也有的采用化学法或生化法半合成对于链霉素可山灰色链霉菊发 酵生产双氢链霉素可山湿链霉菌产生，但通常以半合成方法生产［1］一般认为链霉素是 治疗结核杆菌感染的首选匆物，除此以外，还用于治疗革兰氏阴性曲所引起的泌尿道感染、 结核性脑膜炎,鼠疫，肠道感染，肺炎，败血症,百日咳等。

链毒素的缺点是容易产生耐药 性；长期使用对第八对脑神经有毒害除了医用外，也有报道将链霉素用于农牧业的例我国 新疆某生产建设兵团的农场自1985年起应用链霉素治疗菜类瓜类和粮食等作物的病害， 取得较好效果；链霉素还可用于猪肺炎，第鸡白痢疾、以及鸡，鸭，鹅的巴氏杆菌感染 等的治疗国内有些厂家将生产的链霉素作为农用出口，效益较好［2］ 第1章国内外链霉素生产的研究概况1. 1国外生产及技术水平概况1吉林化工学院毕业设计(论文)国外生产链霉素的有近二十个国家的约三十家制药公司其中主要的公司有美国的默克 (Merek公司,辉瑞(Pfizer)公司，施贵宝(Squibb)公司,英国的葛兰 素(Glaxo)公司比彻姆 (Beecham)公司，德国的赫斯特(Hoeehst)公司，法国的罗纳普朗克(RhonePoulene)公司,丹 麦的挪佛(Nov)公司，日本的协和(Kyowa)发酵株式会社等等此外还有原苏联，荷兰、印 度、保加利亚、西班牙等国家的一•些公司山于链霉索的耳毒性较严重，世界各国的产量 和使用量呈逐年下降趋势如 原苏联1976年链寄素的产量达1415吨，1987年降为600 吨,1989年为800吨左右。

美国施贵宝公司和匈牙利的诺因工厂先后于1977年和1980 年停产目前国外链霉素的主要生产企业是美国的辉瑞公司和法国的罗纳普朗克公司目前 全世界链霉素产量估计在2500吨至3000吨左右1.2国内生产及技术水平概况链霉素是我国较早投入生产的抗生素之一生产企业曾有十几家，包括杭州药厂，扬州 制药厂等近几年仅剩华北制药厂等五家药厂生产免借不断的创新进步和“质量文化”的 传承，目前，华北制药厂链霉素年产年产1200吨［3］,占亚洲总产量75%、世界60%的绝 对优势，华胜公司成为目前世界最大的链霉 素生产企业，产量居世界第一［4］1.2. 1产量及出口量近十年来，我国链霉素的年产量一直维持在1000吨以上，在1993年以前国内产量最 大的是华北制药厂，年产量在650吨左右，其次是大连制药厂和山东济宁抗生素厂，年产 量均在200、250吨左右1.2.2生产技术水平国内链霉素生产水平近十年来提高不快以发酵单位为例，1982年在19000^2100011^111 之间 而1991年全国平均水平也仅为21715u/ml3国内水平最 高的是大连制约厂,1991年 发酵单位22990u/m 1,生产指数0.6982总收率最高的是华北制药厂，1991年达79. 55% 1.2.3产品质量目前国内所有链霉素生产企业都能达到出口标准，一般认为华北制药广与2吉林化工学院毕业设计（论文）上海第四制药厂的质量相对较好。

链霉素质最方面的共性问题是：成品色级达不到新优 级品标准，异常毒性偏高一生物效价偏低、澄明度不符合标准等1. 3国内外技术水平比较和展望我国链霉素生产最居世界前列生产技术指标中，发酵水平与英、美公司比略显落后（英 国葛兰素公司发酵单位30000~40000u/nil,但发酵周期比我国长1倍，提炼收率高于葛兰素 公司，我国处于领先水平近几年链霉素工艺技术方面的研究主要有下列几方面：1.3. 1菌种研究主要有链霉素产生菌（Streptom一yces grlseus）之质粒研究［17］已经证明质粒与链霉 素的生物合成有关，并提出了该曲株质粒DNA复制的初步棋式另外还 有原生质融合，质 粒DNA转化、DNA重组的研究等1.3.2发酵工艺研究链霉素B（H•露糖链霉素）的抑制，据报道链霉素B的生物恬性仅为链霉素的五分之一 一•般用培养基中加入氯化钙，天门冬酰胺或者各氨酰胺抑制链霉素B的形成另外也有报 道在培养基中加入赖氨酸阻提高链霉素的发酵单位发酵过程的微机控制研究一•除对罐温，罐 压、pH,糖，氮，溶氧、二氧化碳进行数据控制外，有的企业还进行连续脉冲补料的应 用研究1.3. 3提炼工艺研究自七十年代至今研究报道甚少。

前苏联和东欧国家有一些离子交换动力学等研究文章, 如氯化钙复盐一离子交换工艺我国的工艺比英国葛兰素公司的更为简便，曾有印度公司对 我国工艺有兴趣国内有些厂家在进行高压反渗透膜分离技术应用的研究，据悉可提高提炼 总收率0.95%〜1.33% ［18］内压中空纤维膜在链霉素发酵液除菌中的应用也显示了其优 点：膜对菌体W 100%截留，过滤液澄清，黏度低,杂质少，对硫酸链霉素发酵液可取代离心工 艺目前有些厂家在进行Ultra-flo超滤膜的技术研究，虽然此工艺还未用于大规模的生 产应用，但实验 证明：Ultra-flo超滤膜的应用，能大大提高链需素预处理的收率，降低 链霉素的损失，减少产品在母液及其他废液中的损失，有利环境保护1.3.4酶技术的工艺研究3吉林化工学院毕业设计（论文）据报道，限定量的磷酸盐能诱导链霉索的形成，并导致胞内磷酸醇酶和三磷酸腺昔酶的 形成发酵2〜3d后，胞外磷酸酷酶和蛋白酶亦在培养液中发现当这两种酶活性高时， 链很索单位也较高o在菌种选育方面,D\A（R—D\A）技术在链霉素菌种选育中也有发展DNA 重组就是在特定的核昔酸位点用限制性内切酶将一•部分DNA从麻分子中切下来.然后再将 不同的DNA连接在一起，新形成的杂交DNA再插入到宿主微生物细胞中，在宿主细胞中杂 交DNA就象宿主正常基因片段那样进行克隆化（复制），继而提高抗生素的产量。

第2章链霉素生产的工艺流程2. 1生产菌种放线曲.是与人类关系极为密切的一类微生物,它们广泛存在于不同的自然 生态环境中， 很多抗生素和具有生物活性的次级代谢产物均来自放线菌,链霉菌更是研究的最多的一类菌 种山于抗生素的滥用和使用不当，临床上耐药菌株不断出现，甚至出现超级耐药菌，筛选抗 耐药菌的新抗生素或者寻找传统抗生素的替代品成为新的趋势链霉菌的研究主要集中在链 霉素及其改厘抗生素筛选能够抑制耐药菌株的链霉菌是今后努力的方向［5］早期发现产 链霉素的菌种是灰色链霉菌，后来又找到了产链霉素或其它类型链霉素族抗生素（如羟基 链霉素、双须链霉素）的菌种如比基尼链霉素、灰肉链霉素等灰色链霉菌除产生链霉 素族抗生素外还产生其他族抗生素，如细菌的多肽类抗生素和杀假丝菌素、放线酮等物质 放线酮对酵母和其它真菌有很强的作用，但山于毒性大，不能用于治疗人或动物疾病根 据链崔素生物合成途径及代谢调节机制，选育链•卷素生产菌应从如下几个方面着手［6］2.1.2出发菌•株的选择出发菌株多采用灰色链霉菌（Streptomyces griseus）、比基尼链霉菌和灰色 链霉菌 等灰色链霉菌的饱子梗宜而短，不呈螺旋形，饱子数量很多，泡子乃断裂而成，呈椭圆形, 气生菌丝和饱子均呈白色，单菌落生长丰满，呈梅花型或馒4吉林化工学院毕业设计（论文）头型，直径为3^4mm,基质菌丝透明，在斜面背后产生淡色色素。

2. 1.2切断支路代谢当初级代谢和次级代谢处于分路途径时，通过选育需要初级代谢产物的营养缺陷菌株可 使相应的次级代谢产物增加据报道，采用诱变的方法获得L-丙氨酸缺陷株，或选育苏氨 酸缺陷、芳香族氨基酸缺陷变株，对提高链霉素的产量有一定的作用2. 1.3解除自身的反馈调节（1）选育抗链霉素突变株：链卷素本身也可能在链霉素合成中起反馈抑制作用，它能够 完全抑制链霉威激酶通过在培养基中逐步增加链很素浓度来培养产链抑制的菌株,就可•以 选出。