对高甘油三酯血症与冠心病关系的再熟悉.docx

对高甘油三酯血症与冠心病关系的再熟悉高胆固醇血症早己确认系冠心病(CHD)的独立危险因子，而 高甘油三酯血症与CHD的关系那么争辩了几十年，因为在传统的流行 病学研究中高甘油三酯血症与CHD危险性相关良好，但在多因素分析, 尤其以高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)校正后，这种关系明显减弱，乃 至甘油三酯(TG)再也不是独立危险因子另外，由于高甘油三酯血 症的不均一性,即富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein, TRL)包括乳糜粒(CM)及极低密度脂蛋白(VLDL),后者 由不同的亚组分组成，使高甘油三酯血症与CHD关系远较高胆固醇血 症复杂例如，由脂蛋白脂肪酶(LPL)基因缺点引发的高乳糜粒血症, TG水平高达L(1000mg/dl)以上，但要紧危险是急性胰腺炎，而不引发 CHD而CM、VLDL在代谢进程中生成的CM残粒、VLDL残粒那么有较 强的致粥样硬化(AS)作用，与CHD发生、进展关系紧密90年代起一些新的流行病学研究证明TG是独立的危险因子, 一些临床实验结果也说明降低TG能减少急性冠状动脉事件的发生尤 其是对脂蛋白代谢的深切研究，发觉高甘油三酯血症可通过脂质互换 改变低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)的组成、代谢。

高甘油 三酯血症可引发HDL-C降低、小密LDL(small dense LDL, sLDL)升高, 三者在代谢上联系紧密，称为致粥样硬化性脂蛋白表型(atherogenic lipoprotein phenotype, ALP)或脂质三联症(lipid triad) [ 1],ALP是有高度致粥样硬化的脂质紊乱状态第二，高甘油三酯血症及 脂质互换的结果，还可生成富含胆固醇酯的残粒后者也有较强的致 粥样硬化作用，与冠心病关系紧密，由此可见，高甘油三酯血症己不 仅是TG的问题，而可能是脂质代谢紊乱的标记高甘油三酯血症、脂质互换与致粥样硬化性脂蛋白表型(ALP)血浆中各类脂蛋白的脂质不断互换，处于动态平稳中，在胆 固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein, CETP)的作 用下，富含甘油三酯的脂蛋白CM、VLDL的TG向富含胆固醇的脂蛋白 LDL、HDL转移，而后者的胆固醇酯反向转移给CM、VLDL,因此CM、 VLDL中的胆固醇酯含量增高转移至LDL、HDL的TG增加到必然程度, 被肝酯酶水解除去，结果LDL、HDL的胆固醇含量减少，颗粒变小，密 度增大，形成小HDL及sLDL。

HDL颗粒变小时其表面的apoA易脱落, 被肾脏清除，最终HDL颗粒减少脂质互换结果为：生成sLDL, HDL 颗粒减少，HDL胆固醇含量减少血浆TG水平越高，脂质互换越活跃, 生成的sLDL越多sLDL的生成80%取决于血浆TG水平，当TG超过 L时,血浆sLDL即增加,因此高甘油三酯血症,sLDL增加,HDL-C降 低在代谢上紧密联系形成ALP第二，脂质互换结果CM、VLDL中胆固 醇酯增加，在LPL作用下，生成富含胆固醇酯的残粒[2]o ALP及富含胆固醇酯的残粒均与冠心病有紧密关系ALP与冠心病一、高甘油三酯血症1 .高甘油三酯血症促AS的实验依据：富含甘油三酯的脂蛋 白CM、VLDL颗粒较大，过去以为无法穿过动脉内皮，进入动脉壁，因 此没有直接促AS作用，最近发觉VLDL残粒与LDL 一样能携带胆固醇 酯进入动脉内膜层，Rapp等［3］从人的动脉粥样斑块中分离出了富 含TG的含载脂蛋白B(apoB)Chung等进一步发觉动脉斑块内含apoB 的脂质颗粒不同于血浆中天然脂蛋白，它富含apoAI和磷脂，与TRL 的脂解产物相似一些学者推测这些脂质颗粒可能是TRL被动脉壁表 面细胞脂解，修饰后的残粒，这些残粒可能在AS斑块形成中有重要作 用。

另一脂蛋白动力学实验发觉，动脉壁潴留的脂蛋白颗粒直径最大 可达750A,超过大颗粒的VLDL亚组分在动脉粥样斑块中尚未发觉 apoB48,而CM在被脂解成能穿过动脉内皮的残粒之前，就己经从血浆 中被清除从这点上看，CM可能通过阻碍LDL、HDL而增进AS,本身 可能无直接作用VLDL在体外与巨噬细胞孵育后，可使巨噬细胞中TG及胆固 醇酯堆积转变成泡沫细胞，巨噬细胞通过其VLD L受体及分泌LPL而 摄取VLDL的脂质[4]o VLDL还可被血管内皮细胞、滑腻肌细胞氧化 成氧化VLDL,后者能损伤内皮，吸引单核细胞，增进泡沫细胞形成， 增进滑腻肌细胞增殖、迁移动物模型的研究也支持TRL促AS作用ST Thomas兔基因缺 点而致使所含apoB的脂蛋白水平升高，包括TRL,结果发觉IDL及小 颗粒VLDL预测AS发生准确性优于LDL [5]o LDL受体缺失小鼠转染 apoCHI后，TG及胆固醇均升高，而TRL在AS发生进展进程中的作用更 显著2 .高甘油三酯血症与CHD的流行病学及临床研究：最近几年 来发表的一些新的流行病学研究证明TG是CHD独立的危险因子 PR0CAM实验[6]对4849例男性随访8年，在同一 LDL-C或HDL-C水 平的亚组中，冠脉事件均随TG水平升高而增加。

Copenhagen Male Study中[7],对2906名男性按TG水平分为3个亚组，在任一 HDL-C 水平，CHD危险性随TG水平升高而增加即利用LDL-C、HDL-C及非 脂质危险因子校正后，TG与CHD的关系仍不变COLTS实验[8] (Baltimore Coronary Observational Long-Term Study)对冠脉造 影确诊为CHD的350名患者随访18年，多变量回归分析结果，TG水 平是明确的独立危险因子，且TGVL(100nig/dl)者生存率高于TG>L 者WOSCOP实验[9]也以为TG水平是CHD危险性的预测因子在对 17个人群为基础的前瞻性实验的汇萃分析中[10], Austin报导了 TG 是CHD独立危险因子的有力例证总数为46143例男性及10864例女 性的资料中，TG升高对心血管危险性在男性增加约30%,女性增加约 75%以HDL-C及其它危险因子校正后，危险性减弱，但显著性仍然 存在SIHDPS (Stockholm ischemic heart disease prevention study)实验，应用氯贝特和菸酸联合医治，总死亡率下降26% (P<), CHD死亡率下降(P<)； TG水平〉L(133mg/dl)的受益最大，死亡率下 降44%。

而且死亡率下降与TG水平下降相关，而与胆固醇无关cBECAIT (Bezaf ibrate Coronary Angiographic Intervention Trial) 实验 [11],应用苯扎贝特(bezafibrate)医治，LDLY下降2%, TG下降 35%,与对照组相较，结果冠脉病变进展延缓(PO,冠脉事件减少 (PV ),降低TG不伴有LDL降低时，能够降低CHD的进展和临床事件, 亦证明了 TG是CHD的独立危险因子高甘油三酯血症作为CHD的独立危险因子己大体确信，而当 TG归并有LDL-C升高或LDL-C/HCL-C比值升高时，那么CHD的危险性 增加，因此其临床重要性日趋受到重视PROCAM实验中[6], LDL-C/HDL-O5, TG>L者，仅占受试人群内％,而其冠心病事件发 生率为25% (52/193),其余人群的事件发生率<5% (194/4309), 因此，这一复合性高脂血症亚组冠心病的危险性高6倍Saidi的研 究说明，复合性高脂血症患者，较之单纯性高胆固醇血症患者，进脂 肪餐后，生成的sLDL显著增多，HDL-C显著降低，TG升高复合性高 脂血症是梗塞后存活者最多见的血脂异样表现，占30%〜81%不等。

但是，这一高危亚组经降低TG医治后获益亦最多，Helsinki Heart Study [12]应用吉非罗齐医治11b型患者，TG>L, RR下降43% (P =)；Ha 型患者，TG5及TOL亚组，医治后RR下降达71%oBECAIT实验中[11], 81% 为复合性高脂血症，仅仅降低TG,在不伴有LDL-C降低情形下，亦 一样获益3 .高甘油三酯血症的促凝状态：体外实验发觉VLDL可诱导 血管内皮细胞，肝细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂(PAI-1)增多 [13]PAI-1基因的调控序列有一脂肪酸的结合位点，与脂肪酸结合 后，PA1-1的表达上调高甘油三酯血症患者血浆PAI-1水平明显升 高，纤溶活性下降PAI-1水平升高，纤溶活性下降，CHD危险性增加 在人动脉粥样斑块中可检测到PAI-1基因过度表达专门是斑块中滑 腻肌细胞也过度表达PAITXorthwick Park Heart Study实验说明 血浆PAI-1活性增加是年轻人CHD强烈的危险因子TRL能阻碍凝血因子VII的数量和活性餐后高甘油三酯血症 者凝血因子VII可被活化。

TRL的游离脂肪酸带有大量阴电荷，可活化 凝血因子VH和刈一样在Northwich Park Heart Study中，VO因子是 中年人CHD发病独立危险因子流行病学调查还发觉TG水平与凝血因子XI和纤维蛋白原呈 显著正相关二、sLDL、HDL与冠心病Austin发觉正常对照与CHD患者的LDL亚组散布不同CHD 患者血中以sLDL为主，称之为图型B,而正常对照都以大、中颗粒的 LDL为主，称之为图型A尔后一系列的临床对如实验中均发觉sLDL 水平增高者，CHD及MI危险性增加数倍较大规模前瞻性研究Quebec cardiovascular study结果说明：sLDL是CHD发病的独立危险因子 实验研究说明了 sLDL有更强致AS作用的一些机制：sLDL颗粒较小， 易于穿过动脉内皮；sLDL易于与蛋白多糖结合，潴留于动脉壁；sLDL 易于氧化，而氧化修饰是AS进展的关键一步；sLDL与LDL受体亲和 力较低，因此sLDL清除较慢，在血浆中停留时刻长这些性质使sLDL 具有更强的致AS作用［14］大量流行病学数听说明血清HDL-C水平降低是CHD发病的独 立危险因子，且以其它危险因子校正后“独立性”仍然存在。

apoE缺 失的小鼠导入apoAI基因，升高HDL水平后，能显著减缓AS进程遗 传性低HDL者易早发CHD,提示低HDL水平在AS进展进程中的重要作 用在LOCAT实验中［15］,共入选372名单纯性低HDL-C水平（＜L） 的冠脉搭桥手术患者经吉非罗齐医治32个月，HDL-C水平升高者， 移植的静脉AS进程明显减缓代谢综合征ALP患者常同时伴有胰岛素抗击，高胰岛素血症，高凝状态、 高血压、中心性肥胖等，Grundy ［1］称之为代谢综合征代谢综合征 多发生于老年人，男性多于女性多种因素可增进代谢综合征的发生, 如肥胖，缺乏锻炼，摄入过量热量，基因缺点等，ALP是代谢综合征 的重要组成部份胰岛素抗击可能是代谢综合征的基础［1］代谢综合征其它 因子的产生可能是胰岛素作用减弱或高胰岛素水平的结果由于胰岛 素抗击，胰岛素抑制脂肪组织释放游离脂肪酸作用减弱，血清游离脂 肪酸水平升高进入肝脏的游离脂肪酸增多，继发性引发肝脏合成 VLDL和肝脂酶增加胰岛素抗击还使脂蛋白脂肪酶活性减弱，VLDL 颗粒分解减慢，从而增进ALP形成另一方面，高甘油三酯血症又会 加速胰岛素抗击形成：肝脏脂质含量增加，糖原异生随之增加，致使 肝脏葡萄糖合成过度增加；骨骼肌细胞的脂质负荷过重会致使胰岛素 灵敏性减弱；胰腺B细胞甘油三酯含量增加，那么在相应血糖水平上, 这些细胞分泌的胰岛素增多。

高甘油三酯血症与胰岛素抗击之间因果 关系尚不清楚，有前瞻性研究支持胰岛素。