噬血胞综合征的诊断与治疗.ppt

四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital噬血细胞综合征的诊断和治疗噬血细胞综合征的诊断和治疗 四川大学华西第二医院 儿 童 血 液 肿 瘤 科贾苍松四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital一、概述一、概述 噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是指以良性组织细胞异常增生和活化且伴随噬血现象的一组综合征 临床特点主要是持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍、多器官系统受累部分病例进展迅速，死亡率高 四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital二、发病机理二、发病机理 细胞因子风暴学说。

1．原发性HLH (1)基因突变 1999年，穿孔素基因（PRF1）突变被确定 穿孔素基因是细胞毒T淋巴细胞（CTL）、 自然杀伤细胞（NK）中重要的细胞毒性蛋白质之一 穿孔素插入效应细胞形成跨膜孔道（穿孔），并激 发和促进CTL、巨噬细胞自身凋亡四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital 当穿孔素基因发生突变时，造成CTL和巨噬细胞增殖、 活化、凋亡受阻，因而造成CTL和巨噬细胞大量堆积， 形成细胞因子风暴（肿瘤坏死因子TNF、-干扰素- IFN等），损害多器官系统；(2)TNF、-IFN又可激活巨噬细胞，发生噬血现象， 全血细胞减少；(3)T细胞、NK细胞又激活辅助细胞，释放趋化因子， 活化巨噬细胞、T细胞、NK细胞，从而形成自分泌 链，导致巨噬细胞持续活化，以致病情持续加重 四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital2． 继发性HLH 多认为诱发因素造成机体免疫功能紊乱。

(1)感染相关性HLH （infection-associated hemophagocytic syndrome, IAHS）； (2)肿瘤相关性HLH （malignancy-associated hemophagocytic syndrome, MAHS）； (3)免疫相关性HLH （如macrophage activation syndrome, MAS）；四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital 三、临床分型三、临床分型 原发性 继发性 IAHS MAHS MAS 一般而言， 2岁以前多为原发， 8岁以后多为继发 2-8岁之间应进行分子生物学区别， 仍不明确按原发性四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital四、临床表现四、临床表现 1979年Risdall首先报告病毒相关性HLH。

1．发热 几乎100%，高热为主， 抗生素治疗效果不明显2．血细胞减少 多为三系，亦可两系降低， 血小板减少为明显， 血小板计数可作为疾病活动性的一个指标， 病情缓解时，血小板上升， 病情恶化时，血小板下降四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital3．肝脾肿大与肝功能异常 转氨酶和胆红素升高， 白蛋白降低，乳酸脱氢酶（LDH）升高4．凝血异常与出血倾向 纤维蛋白原降低， 凝血酶原时间（PT）延长， 部分凝血活酶时间（APTT）延长， 皮肤粘膜内脏出血5．中枢神经系统改变 (1)体征 晚期可有兴奋、抽搐、颅神经麻痹、 意识障碍等 (2)脑脊液 淋巴细胞数增多，噬血现象少见 (3)MRI和CT 炎症、出血、脑水肿、脑萎缩等四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital6．血脂异常 甘油三酯升高7．血清铁蛋白升高 铁蛋白是活化的巨噬细胞分泌， 反映疾病严重程度、疗效监测 和预后评估的重要指标之一8．细胞因子血症 可溶性白介素2受体（SIL-2R）升高， -IFN、TNF等升高9．免疫学检查 NK细胞数量及活性降低四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital10．影像学检查 胸部X片肺间质改变、浸润与感染难区别。

胸腔、腹腔积液11．病理学检查 (1)骨髓穿刺 早期 增生性改变， 反应性组织细胞增多可无噬血现象 极期 巨噬细胞吞噬血细胞， 吞噬红细胞为主 晚期 增生程度减低 骨髓检查与否 以及是否具有噬血现象不为诊断必备条件 但为排除恶性疾病之必须四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital (2)活组织检查 受累器官发现良性的淋巴细胞浸润， 组织细胞噬血现象12．病原学检查 病毒（EBV多见）、细菌13．分子生物学检查 穿孔素基因等突变基因检测四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital五、诊断五、诊断 国际组织细胞协会2004年制定（HLH2004标准） 符合下列两项之一者可诊断为HLH1．符合HLH的分子诊断，不论有无临床表现2．满足下列8条中的5条 (1)发热 ≥7天，热度≥38.5℃ (2)脾大（肋下≥3cm） (3)血细胞减少（Hb<90g/L，plt<100×109/L， 中性粒细胞<1.0×109/L） 四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital(4)高甘油三酯血症（空腹≥3.0mmol/L） 和（或）低纤维蛋白原血症（≤1.5g/L）(5)骨髓、肝脾或淋巴结发现噬血现象(6)NK细胞活性减低或缺乏(7)血清铁蛋白≥500ug/L(8)可溶性IL-2R≥2400u/ml (1)—(5)为初始诊断标准 (6)—(8)为新增诊断标准四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital3．美国血液病学会2009年作过适当修订4．不典型病例诊断5．鉴别诊断 (1)全身炎症反应综合征 （不需化疗，治疗和预后不同） (2)再生障碍性贫血 （贫血难纠正，肝脾不大，骨髓无噬血） (3)白血病，实体肿瘤四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital六、治疗六、治疗1．原发性HLH 40周疗程 (1)早期治疗（8周） ①足叶乙甙（VP16） a 机理 减轻单核巨噬细胞的活性， 诱导细胞凋亡 b 用法 150mg/m2， 1-2周 每周2次， 3-8周 每周1次四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital②地塞米松 a 机理 皮质激素溶解淋巴细胞，支持细胞凋亡 减轻细胞因子释放和抑制巨噬细胞活性 地塞米松可通过血脑屏障 b 用法 10mg/m2·d，每2周减半，第8周减停③环胞素A a 机理 抑制活化的T细胞和巨噬细胞，减少因子分泌 b 用法 4-6mg/kg·d，8周四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital(2)维持治疗（9-40周） ①足叶乙甙 剂量不变， 每2周输注1次 ②地塞米松 剂量不变，每2周服3天 ③环胞素A 剂量不变，谷浓度维持在200mg/L四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital (3)对症支持治疗 ①血浆或血液置换 去除大量炎性细胞因子 ②成分输血 红细胞、血小板、 新鲜冰冻血浆、白蛋白 静脉注射免疫球蛋白 （细胞因子和病原体的特异性抗体， 缓解多脏器功能损害， 高铁蛋白血症尤为明显效果） ③抗生素2．继发性HLH 8周早期治疗后根据病情进行评估四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital七、预后七、预后1．复发率 治疗过程中或停药后2．生存率 既往5年生存率仅有22%， 近年3年生存率约60%3．死亡率 通常为50%， EBV相关者50%以上， 肿瘤相关者几乎100%四川大学华西第二医院华西第二医院│华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital. West China Women’s and Children’s Hospital八、思考题八、思考题1．HLH属于组织细胞良性或恶性增生性疾病2．HLH诊断时，应主要除外哪些疾病3．HLH的诊断标准是什么4．HLH的治疗措施有哪些5．HLH的预后如何。