大环内酯类本课件.ppt

第四十章第四十章大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室大环内酯类本化学结构化学结构: : 均具有均具有14-1614-16元元大环内酯环大环内酯环 天然品天然品( (第一代第一代) )：：红霉素、红霉素、麦迪霉素、麦迪霉素、 螺旋霉素螺旋霉素人工半合成品人工半合成品：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、 （第二代）（第二代） 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素抗生素后效应抗生素后效应大环内酯类本【抗菌作用】【抗菌作用】似青霉素似青霉素 ① G+① G+菌：菌：金葡菌、表葡菌、链球菌及革金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性；兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性；② G-② G-菌：菌：脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用；菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用；③ ③ 军团菌、弯曲杆菌军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用；亦有较强抗菌作用；④ ④ 厌氧菌：厌氧菌：但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外；杆菌、梭杆菌属除外；⑤ ⑤ 对螺旋体、对螺旋体、肺炎支原体肺炎支原体、立克次体、衣、立克次体、衣原体也有抑制作用，原体也有抑制作用，大环内酯类本【抗菌机理】【抗菌机理】 作用于细菌核糖体作用于细菌核糖体50S50S亚基，抑制亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNAmRNA位移，位移，抑制细菌蛋白质的合成。

抑制细菌蛋白质的合成大环内酯类本大环内酯类本【耐药性】【耐药性】细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；耐药机制：耐药机制：① ① 改变靶位结构：改变靶位结构： 核糖体核糖体RNARNA腺嘌呤甲基化腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制；是最常见的耐药机制；② ② 摄入减少：摄入减少：细菌胞膜对药物的通透性降低，细菌胞膜对药物的通透性降低，药物渗入菌体内减少；药物渗入菌体内减少；③ ③ 主动流出增加：主动流出增加：细菌通过主动流出系统将细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外；药物泵出菌体外；④ ④ 细菌产生灭活酶：细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活苷酶等使红霉素失活大环内酯类本 红霉素是于红霉素是于19521952年从红链丝菌的培年从红链丝菌的培养液中提取的养液中提取的1414元环大环内酯类抗元环大环内酯类抗生素生素为速效抑菌药：为速效抑菌药： 迅速将细菌从繁殖期转为静止期迅速将细菌从繁殖期转为静止期红霉素（红霉素（ErythromycinErythromycin）） 能否与能否与β-β-内酰胺类合用内酰胺类合用????大环内酯类本【体内过程】【体内过程】1 1、吸收：、吸收：红霉素为红霉素为碱性不耐酸碱性不耐酸，口服用，口服用肠溶片肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收；当的耐酸能力亦易于吸收；2 2、分布：、分布：广泛分布于各种组织及体液中，广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑但不易透过血脑屏障；屏障；3 3、消除：、消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。

肝功能不全者药物排泄速度减慢大环内酯类本【临床应用】【临床应用】1 1、替代青霉素，但不能与青霉素合用：、替代青霉素，但不能与青霉素合用：主要主要用于轻、中度的耐药金葡菌感染以及用于用于轻、中度的耐药金葡菌感染以及用于革兰阳性菌感染、放线菌病及梅毒等的治革兰阳性菌感染、放线菌病及梅毒等的治疗或用于对青霉素过敏的患者；疗或用于对青霉素过敏的患者；2 2、首选、首选用于治疗用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的和结肠炎、白喉带菌者的大环内酯类本【不良反应】【不良反应】1 1、局部刺激、局部刺激 ：：本品刺激性大，口服可引起本品刺激性大，口服可引起消化道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适消化道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适及腹泻等；静脉给药可引起血栓性静脉炎；及腹泻等；静脉给药可引起血栓性静脉炎；2 2、肝损害：、肝损害：红霉素酯化物引起肝损害，出现红霉素酯化物引起肝损害，出现转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，及时停药可恢复；及时停药可恢复；3 3、伪膜性肠炎：、伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。

失调引起伪膜性肠炎大环内酯类本4 4、耳毒性、耳毒性 ：：每日剂量大于每日剂量大于4g4g易发生，损易发生，损害耳蜗引起耳聋害耳蜗引起耳聋5 5、心脏损害：、心脏损害：静滴过速时易引起心电图静滴过速时易引起心电图复极异常，复极异常，QTQT间期延长，恶性心率失常及间期延长，恶性心率失常及尖端扭转型心律失常，可出现昏厥或猝死；尖端扭转型心律失常，可出现昏厥或猝死；6 6、过敏反应：、过敏反应：偶见药热、皮疹偶见药热、皮疹大环内酯类本阿奇霉素阿奇霉素 与红霉素比较具有以下特点：与红霉素比较具有以下特点：① ① 唯一半合成的唯一半合成的1515元大环内酯类抗生素元大环内酯类抗生素 半衰期最长半衰期最长② ② 抗菌谱扩大，对抗菌谱扩大，对G-G-菌作用强菌作用强；；快速杀菌作用快速杀菌作用 ③ ③ 不不良良反反应应发发生生率率较较低低，，有有胃胃肠肠道道反反应应及及偶偶可可见肝功能异常与外周白细胞下降等见肝功能异常与外周白细胞下降等 主主要要用用于于呼呼吸吸道道感感染染、、衣衣原原体体引引起起的的泌泌尿尿道道感染和宫颈炎等感染和宫颈炎等大环内酯类本克拉霉素：克拉霉素： ①① 活性强于红活性强于红、酸稳定、口服易吸收、不良反、酸稳定、口服易吸收、不良反应少应少 ②② 对对G+G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体作用最强。

菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体作用最强对沙眼衣原体、肺炎支原体、流感杆菌和厌氧菌对沙眼衣原体、肺炎支原体、流感杆菌和厌氧菌作用强于红霉素作用强于红霉素 ③③ PAEPAE明显明显；；口服吸收较红霉素完全，不受食物口服吸收较红霉素完全，不受食物影响；不良反应发生率较影响；不良反应发生率较 应用：应用：主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染非首选）及皮肤软组织感染非首选） 大环内酯类本 二、林可霉素类抗生素二、林可霉素类抗生素 林可霉素、克林霉素（常用）林可霉素、克林霉素（常用） 链霉菌变种的发酵液中提取而得链霉菌变种的发酵液中提取而得[ [体内过程体内过程] ]※※林可霉素口服林可霉素口服吸收差，吸收差，克林霉素克林霉素迅速而完全迅速而完全※ ※ 分布广泛，骨组织中浓度高；分布广泛，骨组织中浓度高； 不易通过血脑屏障（不易通过血脑屏障（炎症时？炎症时？））※※ 肝脏代谢；主要经胆汁和肾脏排泄肝脏代谢；主要经胆汁和肾脏排泄停药后，克林霉素在肠道中的抑菌作用可持续停药后，克林霉素在肠道中的抑菌作用可持续5 5天，天，敏感菌敏感菌2 2周周大环内酯类本【机制】【机制】 与细菌核蛋白体的与细菌核蛋白体的50S50S亚基亚基结合，结合，抑制肽酰基转移酶的活性使肽链延抑制肽酰基转移酶的活性使肽链延伸受阻，抑制蛋白质的合成伸受阻，抑制蛋白质的合成 大环内酯类本【抗菌谱】【抗菌谱】　　　　　　谱同红霉素，但对谱同红霉素，但对厌氧菌作用强厌氧菌作用强，，对肺炎支原体、肠球菌、对肺炎支原体、肠球菌、G-G-杆菌无效杆菌无效耐青霉素耐青霉素G G 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌均高度敏感；均高度敏感；对对阴性球菌阴性球菌，包括脑膜炎双球菌和淋球菌也，包括脑膜炎双球菌和淋球菌也敏感；对敏感；对人型支原体、沙眼衣原体敏感人型支原体、沙眼衣原体敏感，，对恶性疟原虫和弓形体也有一定作用；对恶性疟原虫和弓形体也有一定作用； 大环内酯类本【临床用途】【临床用途】1 1、敏感菌所引起的骨髓炎、呼吸系和泌尿系、敏感菌所引起的骨髓炎、呼吸系和泌尿系感染感染 （为金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎的首（为金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎的首选药选药 ））2 2、厌氧菌如脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放、厌氧菌如脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线杆菌线杆菌 引起的腹膜炎、脓肿、败血症等引起的腹膜炎、脓肿、败血症等3 3、弓形虫病，衣原体感染、弓形虫病，衣原体感染大环内酯类本【不良反应】【不良反应】 1 1、胃肠道反应（口服、胃肠道反应（口服> >注射）注射） 2 2、伪膜性肠炎：、伪膜性肠炎：难辨梭菌大量繁殖及难辨梭菌大量繁殖及产生外毒素所致（产生外毒素所致（万古霉素或甲硝唑）万古霉素或甲硝唑）3 3、过敏反应、过敏反应大环内酯类本 三、多肽类抗生素三、多肽类抗生素 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 对耐药金葡菌有效对耐药金葡菌有效[ [体内过程体内过程] ] ※ ※ 口服不吸收，口服不吸收， 肌注引起疼痛和组织坏死，肌注引起疼痛和组织坏死， 只能静脉给药只能静脉给药 ※ ※ 分布广泛，能通过胎盘屏障，但对血脑分布广泛，能通过胎盘屏障，但对血脑 和血眼屏障难通透和血眼屏障难通透（炎症？）（炎症？） ※※ 很少代谢；主要经很少代谢；主要经肾脏肾脏排泄排泄大环内酯类本【作用及用途】【作用及用途】 阻止细胞壁的合成，不易产生耐药性，阻止细胞壁的合成，不易产生耐药性，与其他抗生素无交叉感染，与其他抗生素无交叉感染，抗菌谱窄抗菌谱窄 1 1、、严重严重G+G+感染（耐感染（耐MRSA.MRESMRSA.MRES）） 2 2、其它抗菌药无效的厌氧菌感染、其它抗菌药无效的厌氧菌感染 3 3、其他抗生素耐药或对青霉素过敏而不能、其他抗生素耐药或对青霉素过敏而不能用用 4 4、、口服给药口服给药------伪膜性肠炎伪膜性肠炎和消化道感染和消化道感染 【不良反应】【不良反应】毒性较大毒性较大 耳、肾毒性、过敏反应（耳、肾毒性、过敏反应（红人综合症红人综合症））大环内酯类本杆菌肽杆菌肽枯草杆菌培养液中分离，枯草杆菌培养液中分离，主要成分是杆菌肽主要成分是杆菌肽A A 慢效杀菌剂慢效杀菌剂 1 1 抑制细菌细胞壁合成过程中的脱磷酸化，抑制细菌细胞壁合成过程中的脱磷酸化，2 2 损伤胞浆膜损伤胞浆膜 G+,G-G+,G-球菌球菌, ,耐耐ββ内酰胺酶的细菌；内酰胺酶的细菌； 螺旋体、放线菌也有效螺旋体、放线菌也有效 口服不吸收，注射有严重肾损害口服不吸收，注射有严重肾损害局部涂擦用于鼻、眼和皮肤感染，具有刺激性小、局部涂擦用于鼻、眼和皮肤感染，具有刺激性小、过敏反应少、不易产生耐药性过敏反应少、不易产生耐药性 大环内酯类本。