化学制药工艺学教案第章萘普生的生产工艺原理.ppt

第11章萘萘普生的生产产工艺艺原理 非甾体抗炎药 内 容 目录 1 概述 2 合成路线线及其选择选择 3 生产产工艺艺原理及其过过程 4 原辅辅材料的制备备 综综合利 用与三废废治理 一 萘萘普生简简介 为为芳基丙酸类类非甾体消炎镇镇痛药药 具有明显显抑制前列腺素合成的作用 具有较较强的抗炎 抗风风湿 解热镇热镇 痛作用 萘萘普生由美国Syntex公司开发发 1976年在美国上市 1994年被美国FDA批准进进入 非处处方药药行列 商品名 Aleve 与阿司匹林 扑热热息痛 布洛芬并列成为为世界 消炎镇镇痛药药市场场的主要品种 第一节节 概 述 本品有抗炎 解热热 镇镇痛作用为为 PG合成酶抑制剂剂 口服吸 收迅速而完全 1次给药给药 后 2 4小时时血浆浆浓浓度达峰值值 在 血中99 以上与血浆浆蛋白结结合 t1 2为为13 14小时时 约约95 自尿中以原形及代谢产谢产 物排出 对对于类风类风 湿性关节节炎 骨 关节节炎 强直性脊椎炎 痛风风 运动动系统统 如关节节 肌肉及 腱 的慢性变变性疾病及轻轻 中度疼痛如痛经经等 均有肯定疗疗 效 中等度疼痛可于服药药后1小时缓时缓 解 镇镇痛作用可持续续7 小时时以上 对对于风风湿性关节节炎及骨关节节炎的疗疗效 类类似阿 司匹林 对对因贫贫血 胃肠肠系统统疾病或其他原因不能耐受阿司 匹林 吲哚吲哚 美辛等消炎镇镇痛药药的病人 用本药药常可获满获满 意 效果 二 芳基酸类类非甾体抗炎药药的发发展 1 芳基乙酸类药类药 物 作用于COX 抑制前列腺素的合成 作用强 中枢副作用大 2 芳基丙酸类药类药 物 内 容 目录 1 概述 2 合成路线线及其选择选择 3 生产产工艺艺原理及其过过程 4 原辅辅材料的制备备 综综合利 用与三废废治理 第二节节 合成路线线及其选择选择 一 萘萘普生的合成路线线 一 以6 甲氧基 2 乙酰萘为酰萘为 原料的合成路线线 1 Darens反应合成法 讨论1 反应如何分析 反应应机理分析 反应应机理分析 讨论讨论 2 在制备备11 8时时 可能有哪些副产产物 如 何避免 1 使用毒性大的硝基苯为为溶剂剂 使用乙酸酐酐或乙酰氯进酰氯进 行乙酰酰化收率有所提高 2 在萘环萘环 的1位先引入保护护基 磺酸基 卤卤素 后 再乙酰酰化 可大幅度提高收率 讨论讨论 3 Darzens缩缩水甘油酸酯酯水解脱羧羧制备备6 甲 氧基 2 萘萘丙醛时醛时 常会有11 8副产产物生成 工艺艺路线评线评 价 优优点 原料易得 收率较较高 成本较较低 各步反应应的工艺艺条件 要求不高 易于工业业化 缺点 制备备11 8反应应收率偏低 副反应应也较难较难 控制 所用溶剂剂毒性大 2 氰氰乙酸乙酯缩酯缩 合法 评评价 原料易得 但步骤长骤长 反应应操作繁琐琐 收率较较低 3 腈腈醇法 评价 11 8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡 收率较低 同时 氰化钠剧毒 4 二氯氯卡宾宾法 评价 所用原料较便宜 但是二氯卡宾中间体活性高 副反应不可避免 5 羰羰基加成法 评价 本法试剂消耗少 反应步骤也少 原子经济性好 二 以6 甲氧基 2 丙酰萘为酰萘为 原料的合成路线线 1 直接重排法 讨论讨论 反应应机理如何分析 首先发发生的是alfa 乙酰酰氧基化 然后是芳基1 2 shift 2 a 卤卤代丙酰萘酰萘 重排法 在Lewis酸催化下经1 2 芳基重排得到萘普生甲酯 评评价 本工艺艺原料易得 收率高 产产品质质量好 成本低 国内已经经成功应应用于生产产 三 以6 甲氧基 2 溴苯为为原料的合成路线线 四 以2 甲氧基萘为萘为 原料的合成路线线 1 氯氯甲基化法 2 直接羧烷羧烷 基化法 评评价 本法路线简线简 捷 但具有萘环萘环 傅克反应应的通病 位置异构体难难以避免 防止异构体产产生的办办法 小结结 萘萘普生的合成线线路较较多 各种方法均各有优优缺点 目前 国内多以Darzens 法和 卤卤代丙酰萘酰萘 1 2 芳基 重排法组织组织 生产产 二 萘萘普生的拆分 1 有择结择结 晶法 萘普生乙酯饱和溶液加入纯的右旋单旋体 晶种 降温析晶 收率63 光学纯度大于98 评价 本法操作简单 但是经过酯化 析晶 重结晶 水解四步操作 总 收率较低 2 生物酶法 利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用 使消旋体中一个光学异构体 优先酶解 另一个因难酶解而被保留 进而达到分离 评评价 本法立体选择选择 性强 条件温和 拆分率高 具有广泛的应应用前景 但能否用于工业业化生产产 主要取决于酶的成本及其回收利用 3 色谱谱分离法 1 柱前衍生化 色谱谱分离 2 手性固定相柱色谱谱分离 直接分离 评评价 色谱谱分离法具有快速 准确 灵敏度高的特点 但是需要特定设备设备 条件 且常需用手性试剂试剂 衍生化或用价格 昂贵贵的手性固定相柱 有一定的局限性 因此 常用于常规规或者生物 样样品的分析和小规规模制备备 4 非对对映异构体结结晶拆分法 萘普生 加入光学拆分剂 手性有机含氮碱 两种非对映体盐利用溶解度之差进进行分离 得到左旋体和右旋体 评价 本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制 工业上常用葡辛胺为拆分剂 三 萘萘普生的不对对称合成 1 分子内的不对称诱导合成 评评价 L 酒石酸酯酯价廉易得 各步反应应条件温和 产产率高 而且光学收率也很高 国外已应应用于工业业生产产 2 不对对称催化合成 1 不对称氢化 2 不对对称的甲酰酰化 小结结 目前应应用不对对称催化反应应工业业生产萘产萘 普生的制药药公司不多 但是不对对称催化反应应具有路线线短 成本低 产产物光学纯纯度高 环环保问题问题 易解决等优优点 因此 无论论从经济经济 效益 还还是从环环境保护护来看 这这种技术术是生产萘产萘 普生 的最佳选择选择 内 容 目录 1 概述 2 合成路线线及其选择选择 3 生产产工艺艺原理及其过过程 4 原辅辅材料的制备备 综综合利 用与三废废治理 第三节节 生产产工艺艺原理及其过过程 一 1 氯氯 2 甲氧基萘萘的制备备 讨论讨论 反应应机理如何分析 反应应中可能的副产产物有哪些 可能的副产产物分析 因为为1位电电子云密度较较高 反应应中极化的氯氯分子首先进进攻1位碳 二 1 5 氯氯 6 甲氧基 2 萘萘基 丙 1 酮酮的制备备 评评价 此法在1位上引入封闭闭基团氯团氯 原子 丙酰酰基只能引入到6位 高收率生成 6位丙酰酰化产产物 二 反应应条件及影响因素 1 反应应必须须在无水条件下进进行 2 本反应选择应选择 硝基苯作为为溶剂剂 反应应效果好 并且有利于萘环萘环 6位酰酰化产产物的形成 三 2 溴 1 5 氯氯 6 甲氧基 2 萘萘基 丙 1 酮酮的制 备备 1 工艺艺原理 讨论讨论 反应应机理如何分析 反应机理分析 讨论讨论 可能的副产产物有哪些 副产产物分析 四 11 13的制备备 1 工艺艺原理 讨论 反应机理如何分析 2 反应应条件及其影响因素 本反应为应为 可逆反应应 如何提高缩酮缩酮 的收率 五 萘萘普生的制备备 1 工艺艺原 理 反应机理分析 2 反应应条件及影响因素 1 重排反应应必须须在无水条件下进进行 2 催化剂对剂对 重排反应应的影响 3 离去基团对团对 反应应的影响 在2 卤卤代缩酮缩酮 的重排反应应中 不同的卤卤素离去基的活性是 I Br Cl 离去基团团活性越高 越有利于芳基迁移 同时时 催化剂剂能强化离去基的吸电电子效应应 4 缩酮结缩酮结 构对对反应应的影响 将酮酮基中的SP2杂杂化碳原子转转化为为易于重排的SP3杂杂化碳原子 讨论讨论 重排反应应中有哪些副产产物存在 副产产物分析 讨论讨论 如何避免上述副产产物的产产生 如果将缩酮缩酮 做成环环状化合物 然后作为为重排的底物 重排只得到苯基迁移的产产物 反应应收率很高 由六元环环向七元环环的扩环扩环 这对烷这对烷 氧基迁移是不利的过过程 5 芳基迁移对对反应应的影响 1 2 芳基重排反应应属于亲亲核重排反应应 芳基的亲亲核能力越大 越易迁移 重排收率较较高 六 萘萘普生的制备备 dl A l B d A l B l A l B 二 反应应条件及其影响因素 1 拆分剂剂 2 溶剂剂 拆分溶剂剂用甲醇较较好 所得非对对映体质质量好 如用乙醇产产品质质量少 且溶剂剂消耗大 3 消旋方法 副产产物的回收 萘萘普生在适当的溶剂剂中加热热回流可发发生消旋 变变成混旋体 常用的溶剂剂有DMF DMSO 二甲基乙酰酰胺 氢氢氧化钠钠水溶液 内 容 目录 1 概述 2 合成路线线及其选择选择 3 生产产工艺艺原理及其过过程 4 原辅辅材料的制备备 综综合利 用与三废废治理 第四节节 原辅辅材料的制备备 综综合利用与三废废治理 1 拆分剂剂葡辛胺的制备备 2 综综合利用与三废废治理 Thank You 。