阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究.doc

论文摘要阿糖胞苷（Cytarabine for Injection）：胞嘧啶与阿拉伯糖形成的糖苷化合物，是DNA聚合酶的竞争性抑制酶、抑制 DNA生物合成，被用作抗肿瘤，尤其是治疗白血病的药物近年来，随着肿瘤疾病发病率的升高，阿糖胞苷在治疗肿瘤疾病在临床上的应用也越来越广泛本文将对阿糖胞苷对抗不同肿瘤活性的治疗研究和阿糖胞苷联合其他药物提高治疗肿瘤性疾病在临床上的研究作一综述关键词：阿糖胞苷 肿瘤 研究 目录一、概述阿糖胞苷的药理作用及主要功能主治方面 ………………………………4二、阿糖胞苷对抗不同肿瘤活性的治疗研究………………………………………4（一）阿糖胞苷治疗缓解期急性非淋巴细胞白血病 …………………………4（二）阿糖胞苷治疗子宫颈癌细胞 ……………………………………………5（三）阿糖胞苷治疗儿童急性髓性白血病 ……………………………………5三、阿糖胞苷联合其他药物提高治疗肿瘤性疾病的研究…………………………6（一）阿糖胞苷+鸦胆子油乳治疗老年急性髓细胞白血病……………………6（二）阿糖胞苷+米托蒽醌治疗老年急性髓细胞白血病………………………6（三）阿糖胞苷+拓扑替康治疗血液恶性肿瘤…………………………………7四、讨论及展望………………………………………………………………………7五、参考文献…………………………………………………………………………7引言肿瘤（Tumor） 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。

肿瘤的特征表现为其数目、大小不一；其形状多种多样，有息肉状（外生性生长）、乳头状（外生性生长）、结节状（膨胀性生长）、分叶状（膨胀性生长）、囊状（膨胀性生长）、浸润性包块状（浸润性生长）、弥漫性肥厚状（外生伴浸润性生长）、溃疡状伴浸润性生长；一般肿瘤的颜色切面呈灰白或灰红色，视其含血量的多寡、有无出血、变性、坏死等而定；而其硬度一般较软等阿糖胞苷作为抗肿瘤药物的一种，我们有必要了解其药理作用及功能主治等方面一、概述阿糖胞苷的药理作用及主要功能主治方面阿糖胞苷主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成为细胞周期特异性药物，对处于S期增殖期细胞的作用最敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱其功能主治主要用于急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效，一般均与其他药物合并应用对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。

二、阿糖胞苷对抗不同肿瘤活性的治疗研究由阿糖胞苷的药理作用及功能主治可得知其对多种肿瘤病都有一定的疗效，现主要综述阿糖胞苷在治疗急性非淋巴细胞白血病、子宫颈癌细胞、儿童急性髓性白血病的研究一）阿糖胞苷治疗缓解期急性非淋巴细胞白血病中、大剂量阿糖胞苷治疗缓解期急性非淋巴细胞白血病[1-2]近年来，急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的完全缓解(CR)率有了明显改善，但仍有大部分患者最终死于复发中、大剂量阿糖胞苷(ID/HDAra-C)用于ANLL的缓解后治疗，初步结果表明能延长患者的无病生存(DFS)，主要作用为大剂量化疗可杀灭体内残留的白血病细胞，但不同个体对化疗反应差异较大我们对ANLL患者在诱导治疗达CR后，采用ID/HDAra-C为主的化疗方案，结果表明高浓度Ara-C确对骨髓病变细胞有较强的杀灭作用因Ara-C在低浓度时主要通过主动转运的方式进人肿瘤细胞内，故受到细胞表面核苷载体数量的限制，而严重影响其细胞毒作用的发挥据已研究的结果表明，ID/HDAra-C治疗时可顺利透过血脑脊液屏障，又因中枢神经系统中胞苷脱氨酶活力很低，有利Ara-C在中枢神经系统内维持较长时间的有效药物浓度[3-4]。

提示ID/HDAra-C治疗既可强烈清除CR后体内残留肿瘤细胞，提高CR质量，预防白血病复发，又能有效预防中枢神经系统自血病ID/HDAra-C作为缓解后的强化治疗，目的在于根除残留的肿瘤细胞，预防中枢神经系统浸润，延长生存期，并且ID/HDAra-C作为缓解后的治疗，用药期限较短，较未用ID/HDAra-C治疗者缓解期长，甚至可与骨髓移植相媲美，因此是一种值得应用的方法二）阿糖胞苷治疗子宫颈癌细胞阿糖胞苷对Hela细胞端粒酶的活性影响为抑制作用端粒酶(telomerase)是一种特殊的核糖核蛋白聚合酶它能够利用自身携带的RNA作为模板逆转录合成端粒，从而维持端粒的长度使细胞获得无限增殖的能力，成为永生化肿瘤细胞自从1989年Morin[5]首次在人的癌细胞系中发现端粒酶以来端粒端粒酶”假说已为越来越多的研究结果所证实现已发现大多数恶性肿瘤细胞中可检测到端粒酶活性，大多数肿瘤细胞都表现出较高的端粒酶活性最近有文献报道[6]，在诱导肿瘤分化的过程中可检测到端粒酶活性的下降，抑制端粒酶活性可以抑制肿瘤细胞的生长Harley[5]等人提出“端粒一端粒酶”假说在细胞有丝分裂过程中，伴随部分端粒序列的丢，当端粒长度缩短到一定长度，可能触发某种信号，使细胞进入第一致死期M1，此时细胞不再分裂，退出细胞周期而死亡。

而肿瘤细胞在某些机制的作用下启动端粒酶表达，而使染色体端粒稳定地维持在一定的长度从而使肿瘤细胞得以持续增殖并获得永生化尽管目前人们对端粒酶活性的调控机制尚不清楚，但有实验表明，阿糖胞苷明对Hela细胞的端粒酶活性有明显的抑制作用，提示可能也具有类似肿瘤细胞分化剂的作用，通过抑制肿瘤细胞的端粒酶活性而诱导肿瘤细胞的分化、凋亡，进而发挥抗肿瘤作用产生这种现象的原因是阿糖胞苷可能直接通过竞争性抑制端粒酶及诱导凋亡而调节酶活性然而，端粒酶活性的调节机制仍不清楚，阿糖胞苷是否通过其他途径下调端粒酶活性仍需进一步研究证实三）阿糖胞苷治疗儿童急性髓性白血病大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓性白血病白血病是儿童最常见的恶性血液肿瘤，我国15 岁以下小儿每年患白血病的发病数估计有15 000 例，90％为急性白血病，其中急性髓性白血病（AML）占儿童白血病的30%[7]随着近30 年医学的进步，通过长期序贯联合化疗，大多数患儿可以获得完全缓解（CR），其中AML 的长期无病生存率可以40％以上[8]大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）是目前治疗AML 有效手段之一HD-Ara-C与常规剂量Ara-C 相比，主要通过提升药物血浓度，提高儿童难治型恶性血液肿瘤的远期疗效。

常规剂量的Ara-C静脉应用时，所达血浆峰浓度为0.5～1.0 μmol/L，而HD-Ara-C血浆浓度可高达20～200 μmol/L当Ara-C 血浆浓度<5～10 μmol/L 时，通过跨膜核苷载体主动转运机制进入细胞内，当>5～10 μmol/L 时还可通过单纯弥散机制进入细胞内残留白血病细胞对常规剂量的Ara-C 耐药是因其存在跨膜转运障碍，使Ara-C 进入细胞内减少和增加使Ara-C转化为阿糖尿苷的胞嘧啶/脱氧胞嘧啶脱氨酶活性， 致使其在血液中分解加速，影响其细胞毒作用HD-Ara-C 通过产生渗透浓度增加白血病细胞的摄入，并激活胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶使细胞内的磷酸化浓度增加，达到克服耐药的目的针对个体差异，来制订合适的临床Ara-C 用药剂量，发挥最好疗效，减少或避免药物的毒副作用同时，人们也应注重患儿的生存质量及心理健康总之，在治疗儿童AML 过程中， 如何在合适的化疗阶段使用HD-Ara-C 的最佳剂量是我们亟待解决的课题三、阿糖胞苷联合其他药物提高治疗肿瘤性疾病的研究除了阿糖胞苷外治疗肿瘤细胞的药物也很多，如：鸦胆子油乳、米托蒽醌、拓扑替康等，但这些药物单用往往疗效不佳，现综述阿糖胞苷分别与其药物联合用药后治疗疾病上的作用。

一）阿糖胞苷+鸦胆子油乳治疗老年急性髓细胞白血病鸦胆子油乳联合小剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓细胞白血病[9]老年急性髓细胞白血病(AML)患者由于脏器功能衰退,化疗耐受差,免疫功能减退,常规化疗疗效差且毒性大,易在标准化疗期间出现全身感染、出血或心肺功能衰竭而危及生命以往研究表明,鸦胆子油乳具有骨髓保护、免疫调节及多靶点的抗肿瘤作用现研究鸦胆子油乳联合小剂量阿糖胞苷治疗老年老年AML取得较好的治疗效果鸦胆子油乳注射液是由苦木科植物鸦胆子提取物经乳化制成的抗肿瘤中药，研究表明，鸦胆子对多种实体瘤和白血病细胞有细胞毒作用，它是一种多效合一、作用于多靶点的基本治疗药物，主要是通过直接杀伤肿瘤细胞、促进肿瘤细胞凋亡、骨髓保护及免疫调节而发挥作用有研究证实小剂量阿糖胞苷可能有诱导分化作用小剂量阿糖胞苷毒性反应可耐受，疗效确切，适合老年人，用小剂量阿糖胞苷皮下给药能长时间维持血药浓度，使细胞增殖过程中有更多的机会进入敏感相，杀伤更多的白血病细胞而联合用药后使血液毒性反应明显降低，明显提高免疫功能，故认为鸦胆子油乳联合阿糖胞苷方案治疗AML可改善病人的生存质量，减少化疗的毒副作用，提高病人的耐受性二）阿糖胞苷+米托蒽醌治疗老年急性髓细胞白血病米托蒽醌联合阿糖胞苷治疗老年急性髓细胞白血病。

米托蒽醌为蒽环类抗肿瘤药物，具有较强的抗癌活性，与其他蒽环类药物相比，较少引起黏膜炎和心脏毒性[10]，国内几个较大白血病协作组应用米托蒽醌治疗老年急性白血病亦证实疗效较好而心毒性等相对较低[11]AML在老年人中的发病率高于其他年龄组其无论临床表现还是生物学特性与年轻人相比有许多差别，如染色体核型多见复杂异常，MDR1表达增高$幼稚细胞中较少出现Auer小体,继发性白血病或从MDS转化来的AML更常见于老年组老年急性白血病对化疗不敏感，耐受性差，化疗后骨髓易受抑制，且患者常合并高血压，糖尿病，冠心病，肺气肿等多种慢性疾病，易于在化疗早期死于感染，出血，脏器功能衰竭因此疗效差，是目前白血病治疗的难点国内几个较大白血病协作组应用米托蒽醌治疗老年急性白血病亦证实疗效较好而心毒性等相对较低当与阿糖胞苷联合用药后，治疗老年急性髓细胞白血病疗效较好在良好支持治疗前提下，根据患者身体状况，适当调整阿糖胞苷剂量，降低了早期死亡率，延长了生存期三）阿糖胞苷+拓扑替康治疗血液恶性肿瘤拓扑替康联合阿糖胞苷二线治疗血液恶性肿瘤拓扑替康通过与拓扑异构酶I-DNA 复合物结合，阻止断裂的DNA 单链重新连接，导致对DNA 链的破坏，可诱导肿瘤细胞快速凋亡也是其作用机理之一[12]。

自1996 年美国FDA 批准上市以来，已有大量临床报告显示它对小细胞肺癌、晚期卵巢癌、乳腺癌等实体瘤有较好疗效对于已经历多次化疗的复发或难治血液肿瘤患者，由于常用的蒽环类抗肿瘤药对心脏有剂量限制性毒性，且存在多药耐药基因，因此寻找新的联合用药很有必要；作为二三线治疗方案，主要围绕VP-16、阿糖胞苷、拓扑替康、IFO等一线治疗没有经常使用的药物组合拓扑替康单药治疗骨髓异常增生综合征（MDS）中RAEB、RAEB-T 及CMML 有效率可达28%[13]Estey 等比较拓扑替康联合阿糖胞苷（TA方案）与传统柔红霉素联合阿糖胞苷（DA方案）对初治急性髓细胞性白血病、高危组MDS 患者的疗效，TA 方案CR 率为59%，低于DA的77%[14]即使如此，联合阿糖胞苷治疗血液恶性肿瘤疗效明显提高四、讨论。