第三代羟乙基淀粉--万汶(Hes130╱04)的研究进展.doc

第三代羟乙基淀粉--万汶（Hes130/0.4）的研究进展 阮骆阳 林春水 古妙宁 [摘要] 羟乙基淀粉类血浆代用品是第三代人造胶体，在临床上得到日益广泛的应用本文叙述了第三代羟乙基淀粉类最新产品——万汶（Hes130/0.4）的生物学特性，临床作用及安全性[关键词] 万汶；生物学特性；临床作用；安全性 羟乙基淀粉类血浆代用品是第三代人造胶体，于20世纪70年代面世，其研制虽然较晚，但自身发展很快，第一代是高分子量高取代级羟乙基淀粉(如blasmasteril)，第二代是中分子量中取代级的羟乙基淀粉，(如eloHAES )，第三代是中分子量低取代级的羟乙基淀粉(如HAES-steril)本文拟对第三代羟乙基淀粉类最新产品——万汶(分子量130，000取代级0.4,理论克分子渗透压308moSm/L)作一综述1 生物学特性　羟乙基淀粉是一种溶液,主要由高分子质量的支链淀粉组成天然支链淀粉会被内源性的淀粉酶快速水解,而羟乙基化可以减缓这一过程因此,大大延长其在血管内的停留时间,使其扩容效应至少能维持4～8ｈ羟乙基淀粉溶液的扩容强度和维持时间,决定于它们的浓度和相对分子质量,以及克分子取代程度和取代方式。

平均分子质量越大,取代程度越高,C2/C6比率越大,则在血管内的停留时间越长扩容强度越高但有研究表明,其对凝血系统及肾功能的影响也越大[1，2]羟乙基淀粉在体内主要经肾清除血液中的羟乙基淀粉成分经细胞内及血管内的淀粉酶逐渐裂解,并经肾排泄，分子质量越小，取代级越低,其肾清除越快 　 万汶为中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000道尔顿，而且分子分布更加集中与贺斯比较，万汶的取代级从0.5降低到0.4，取代方式从5：1增至9：1万汶的成功开发，最大程度满足了临床“理想胶体溶液”的需求作为崭新一代羟乙基淀粉，万汶不但可以提供稳定可靠的容量效应和持续时间，并且可快速大量的增加组织氧分压，改善微循环，减少炎症反应， 此外在同类产品中肾清除最快，功能影响最小，对凝血机制影响最小，过敏及类过敏反应最少，显示出更加卓越的安全性2 临床作用特点 羟乙基淀粉类血浆代用品临床上应用十分广泛,可用于补充血容量、缓解水肿、治疗血栓性疾病、预防和治疗DIC、麻醉时血容量的维持、急性等容血液稀释以及急性超容量稀释等全新一代羟乙基淀粉(130/0.4)——万汶是费森尤斯卡比公司在全球推出的又一个崭新一代的中分子羟乙基淀粉制剂,通过优化分子量和分子量分布、降低取代级和改变取代方式（C2/C6）使其达到容量治疗的至作者单位： 510515 广州市，南方医科大学(原第一军医大学)04级研究生二队（阮骆阳）；510515 南方医院麻醉科（林春水 古妙宁）臻境界，同时使其具有更加卓越的安全性。

其临床主要作用有:2.1 改善血液动力学多项研究表明,使用羟乙基淀粉具有较好的扩容效果，能显著改善血流动力学、升高血浆胶体渗透压、增加有效循环血容量,改善因有效循环血容量不足引起的休克等症状Schaefer等[3]在经内毒素刺激4ｈ的大鼠模型发现,即刻应用羟乙基淀粉扩容治疗可以明显减低大鼠的死亡率,提高心排血量、增加心率和平均动脉压,提高氧输送,降低氧摄取,维持正常的氧消耗， Woessner等[4]对临床40名外伤患者的研究也发现,使用HES130/0.4能明显增加患者的中心静脉压、肺动脉楔压、心排血量和平均动脉压，其扩容作用持续稳定4小时左右，最高可达6小时，血管内半衰期为3小时实验表明,低分子质量与高分子质量的HES溶液均具有明显地改善全身及肺部循环的作用;但相比较而言,分子质量较高的溶液对平均动脉压、心排血量、平均肺动脉压、肺动脉楔压等指标的改善作用更佳，但其对肾功能和凝血功能的影响更大[5.6]HES130/0.4虽然分子量比HES200/0.5低，羟乙基化的克分子取代级也较低，但由于C2/C6比率较大（大于8），不易被淀粉酶降解，相对增强和延长了溶液的扩容效果,Kasper等[7]在自体输血手术患者中分别使用HES130/0.4及HES200/0.5作容量替代，结果发现二者对增加患者的心率、中心静脉压、肺动脉楔压、心排血量和平均动脉压没有明显差异。

在国内由多家医院联合在对非心脏手术患者的多中心临床试验也得出相同的结论，万汶组与贺斯组的血液动力学比较，两组间的心率与血压差异无显著性，各时间点的心率与血压与基础值比较无显著性差异（P>0.05）[8] 而Ickx等[9]在对40名腹部手术患者行急性等容稀释时认为输入HES130/0.4对心室充盈压在早中期的效果甚至优于HES200/0.52.2 改善血液流变学　　低血容量状态时,微循环障碍的特点是血液流变学异常,即血液黏滞度、血浆黏滞度增加,红细胞聚集和纤维蛋白原水平升高这些异常会导致血流速度减慢,首先是组织和器官的正常血流灌注受到影响HES通过增加微循环血流量改善血液流变Woessner和Hofmann等[4，10]给患者使用HES130/0.4后发现,HES130/0.4能明显降低这些患者的血细胞比容和红细胞聚集,而输入同体积的晶体则不具备该效应，说明HES130/0.4对微循环有明显的改善作用，从而改善血液流变学Lang等[11]则认为HES治疗组改善微循环的作用机制可能与其较高的组织氧分压有关Strandl等[12]对不同种类羟乙基淀粉溶液的研究表明,低分子质量、低取代程度及低C2/C6比率的羟乙基淀粉对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善作用强于上述高分子质量的羟乙基淀粉溶液并可快速大量增加组织氧分压。

2.3 防堵毛细血管渗漏研究显示，万汶可改善毛细血管渗漏综合征羟乙基淀粉防堵毛细血管漏的机制有：生物物理作用——羟乙基淀粉具有合适大小及形状的分子塞堵漏；生物化学作用——抑制炎症介质的表达及减少白细胞与内皮细胞的相互作用（防止中性粒细胞黏附）Lang和Boldt等[13.14]在老年患者腹部大手术中研究发现生理盐水组和林格氏溶液组中，白介素6，8（IL-6，IL-8）显著增高分别为407+/-33pg/dl，377+/-35pg/dl，与HES130/0.4组的197+/-20pg/dl相比有统计学意义（P〈0.05），可溶性粘附分子ELAM-1及ICAM在HES130/0.4组无明显变化，而在生理盐水组和林格氏溶液组却显著增高，二者有统计学意义（P<0.05），认为腹部大手术患者使用HES130/0.4可减少炎症反应，考虑可能是用万汶进行容量替代治疗，使促炎性因子释放下降，上皮细胞黏附分子表达下降，可溶性黏附分子浓度降低这些效果可以改善微循环，减少内皮激活，从而降低内皮损伤，减少炎性反应，具体的机制有待进一步的证实3 安全性随着羟乙基淀粉类血浆代用品在在临床上的广泛应用，其副作用越来越多的被了解，主要表现在对凝血功能及肝、肾功能的影响，以及一些过敏类过敏反应,万汶由于其独特的理化性质,在同类产品中具有更高的安全性.3.1 凝血功能的影响羟乙基淀粉类血浆代用品的不同制剂应用于临床引起的凝血功能的改变不尽相同，在国外，曾多次报道大剂量应用HES480/0.7后引起的出血并发症，尤其是在输入剂量超过血浆总容量的25%时，相反当应用HES的剂量小于1.5L时，出血并发症发生率与其他血浆代用品相比差别相当。

由此可见，适中剂量使用HES480/0.7对凝血功能的影响主要是血液稀释所致羟乙基淀粉对凝血功能的影响还与其分子量和取代级及C2/C6的羟化比有关研究使用HES200/0.5在凝血功能方面的改变远少于HES480/0.7，而万汶在同类产品中对凝血功能的影响最小，Jungheinrich等[15]研究比较了矫形手术时应用万汶与6％贺斯对凝血功能的影响接受矫形手术的52名患者，分别使用万汶或贺斯，最大剂量达33ml/kg，比较两组间各凝血参数的变化研究结果显示，与贺斯相比，在围手术期输注万汶后，敏感的凝血指标如Ⅷ因子和vW因子更快的恢复基线水平（术后5小时）Haisch等[16]比较了腹部大手术时患者输入万汶与输入明胶行容量替代对凝血功能的影响研究结果显示：给予中剂量的万汶至术后第1日早晨（2430 ml），没有发现凝血功能受损迹象　　Woessner等[4]研究了长期大量使用万汶进行容量治疗对缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影响研究结果显示：与晶体液相比，万汶即使在大量输注时其相应的临床安全性参数未发生改变，凝血参数都在正常范围内由此可得出结论，大量、长时间使用不会造成凝血功能损害Kasper等[17]在择期冠脉搭桥术患者中的应用大剂量（50 ml/Kg）万汶，证实每天输注达50 ml/Kg 是安全剂量。

Neff等[18]研究显示，严重颅脑损伤患者反复大剂量（70 ml/kg/d）应用万汶，对凝血功能和肾功能无不良影响，且机械通气天数和ICU停留天数都减少黄贞玲等[19]在不同分子量和取代级的羟乙基淀粉对家兔凝血功能影响的试验中得出结论：HES450/0.7与HES200/0.62大剂量输注后对凝血功能有显著影响，HES200/0.5与HES130/0.4则无明显损害国内由多家医院联合在对非心脏手术患者的多中心临床试验也得出相同的结论[8]　　总之，万汶是目前唯一被批准每日应用剂量最大可达50 ml/kg体重的羟乙基淀粉，并可连续应用数日，且不会造成凝血功能损害3.2 肝、肾功能的影响羟乙基淀粉在体内主要经肾清除血液中的羟乙基淀粉成分经细胞内及血管内的淀粉酶逐渐裂解,并经肾排泄分子质量越小，取代级越低,其肾清除越快,肾功能影响越小HES130/0.4由于其独特的理化性质，可完全从肾脏清除而无组织蓄积，在同类产品中肾清除最快，功能影响最小[20]羟乙基淀粉可引起肾小管细胞水肿，肾小管阻塞和髓质缺血，是引起急性肾衰的重要危险因素，以往曾有输入高分子量高取代级羟乙基淀粉后对肾功能产生不良影响的报道。

Boldt等[21]研究了羟乙基淀粉对接受心脏手术的老年患者肾功能的影响由于心脏手术患者存在肾功能损害的特殊风险，老年患者代表了围手术期肾功能改变的高危人群研究共纳入年龄70岁以上患者40例，万汶与明胶组各20例，从麻醉诱导后直到术后第二天给予万汶或4%明胶，维持PVC 12～14 mmHg研究指标是比较肾特异蛋白及肌酐清除率的基础值及术后第二天的值本研究显示，输注万汶后肾功能及结构细胞损伤没有变化两组手术后肾特异蛋白都有升高万汶及明胶组恢复基线的过程和水平相似，但明胶的需要量显著高于万汶组，因此万汶对肾功能无影响　　Jungheinrich等[22]于2002年进行了一项前瞻性随机对照临床研究，19例不同程度的稳定非无尿性肾功能衰竭患者纳入研究给药方法是30分钟内输注单次剂量万汶500 ml研究结果显示：万汶的血浆峰浓度和消除半衰期不受肾功能损害程度的影响研究结论认为，只要有尿产生，即使严重肾功能受损的患者，也可以安全使用万汶而无血浆内蓄积国内由多家医院联合在对非心脏手术患者的多中心临床试验中，其各组手术前、后各项生化指标变化趋势一致，手术前、后正常与异常人数变化一致，异常指标中均为轻度改变，临床意义不明显，而且两组间没有差别，这与Jungheinrich等得出的结论一致[8]。

3.3 变态反应某些临床观察表明羟乙基淀粉的抗原性不低于右旋糖酐,静脉输注时可引起恶心、呕吐、瘙痒、皮疹、轻度发热,并可致过敏性休克但此类变态反应多数是早期的高级取代级(HES450/0.7,HES206/0.9)制剂所致,其作用机制还不清楚，考虑可能在体内形成了羟乙基淀粉的特异抗体，而近来所用的低级取代级贺斯(中分子羟乙基淀粉Ms0.3～0。