医学分子生物学-个体化医学.ppt

个体化医学Personalized Medicine/教育部检验医学重点实验室1个体化医学（Personalized medicine）q个体化医学是根据每个病人的个体特征制定相应的治疗策略的医学，但并不意味着对每个病人都准备一套药物或设立一套医疗设备，而是根据病人对特定疾病的易感性以及对特定治疗的应答程度进行分类治疗，使得预防或治疗性的干预措施能集中于确定会受益的人群，从而为那些不会受益的人群节省医疗开支并减少药物的副反应，该定义强调了人是个体化医学的立足之本2008年，美国总统科学与技术顾问委员会（the Presidents Council of Advisors on Science and Technology, PCAST）提出了一个全面的定义主题词：个体特征（基因特征、生活方式、环境因素等）、分类治疗（量身定制）、有效性、安全性、经济性q2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学( Precision Medicine)”计划q1月30日奥巴马正式推出“精确医学计划”，提议在2016财年向该计划投入2.15亿美元，以推动个性化医疗的发展 345678精准医学（Precision medicine）q精准医学是指利用患者的遗传组成和生活环境信息，对患者进行“量身定制”的医学治疗，以期获得理想化的治疗效果，减少不必要的治疗和避免副作用。

Precision medicine takes advantage of individual differences in a patients genetic makeup and environmental circumstances and applies this information to better inform medical care. The promise of precision medicine is that medical therapies can be “tailored” to individual patients with the hope of optimizing benefits and minimizing needless medical care and undesirable side effects. ） q美国国家科学院下属的国家研究委员会于2011年出版了走向精准医学，对精准医学给出了明确的定义主题词：大数据、基因特征、生活方式、环境因素、量身定制、有效性、安全性、经济性美国Precision medicine initiative的主要内容qNCI-MATCH（Molecular Analysis for Therapy Choice）临临床试验试验 ：NCI负责负责 。

将在全国范围内纳入约1,000例癌症患者，包括至少20种有对应靶向药物的基因异常情况整个试验过程将按计划进行，包括组织活检和基因分析过程，预计将获得大量有价值的数据，包括晚期肿瘤的基因异常新数据q百万人基因组项组项 目：NIH负责负责 （与相关机构合作）志愿者将参与计计划设计设计 ，并提供包括医疗记录疗记录 、基因谱谱、代谢谢物（化学组成）和体内体表微生物、环环境和生活方式数据、患者来源的信息以及个人随身装置和传传感器数据等隐私受严格保护q精准FDA平台：FDA负责负责 为研究人员、新一代测序技术开发者提供存放和共享基因信息的云工具该平台将帮助基因测序开发者上传自己的研究成果，并与其他研究人员共享自己获得的基因组信息其它研究团体可以通过该平台分享使用、重复和验证他人的研究成果，并最终对某种特定的研究进行可重复性验证该计划主要有两个部分的内容: 一个近期，一个远期近期的聚焦在癌症；长期的目的在于获得可用于整个健康和疾病领域的知识Preventive 预防Participatory 参与Personalized 个体化P1P2P4P3Predictive 预测DNA 序列定期体检生活方式疫 苗疗 养提前干预 遗传变异 合适药物合适剂量， 病人了解疾病参与治疗现代医学模式现代医学模式 (4 Letters P Medicine)(4 Letters P Medicine)医学治疗模式经验性处方药物理想药A药C药B明确诊断传统药A药B药C药D个性化处方药物尝试、更换确定、治疗千人一个标准：医师的经验， 治疗差异，费时、费钱、疗效不能确定每人一个标准：分子检测结果，针对性治疗，省时、省钱，达到最好疗效安全、有效药物临床研究和应用的相悖用药对象个体临床试验对象群体基因and /or 环境？有效性（敏感性）安全性（毒副作用）同一个药给不同的人为什么结果不一？药物作用存在个体差异为什么会有差异？基因决定的吗？16环境也存在差异基因不同个体DNA序列 99.9% 相同l疾病相关l药物反应差异相关0.1%300万变异17遗传药理学：遗传药理学：又称药物遗传学，它是研究机体遗传因素对药效学和药代动力学影响的学科,是药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的交叉学科。

药物基因组学：根据不同个体间的基因组差异与基因多态性，阐明个体间在药物代谢和效应方面发生差别的遗传基础早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异20世纪80年代人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学，研究药物反应的差异与基因多态性的关系Zhejiang Provincial Key Lab of Medical Genetics1819基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异，以及双等位基因的转换或替换按引起关注和研究的先后，通常分为3大类：限制性片段长度多态性（RFLP）、短串联重复序列（STR）、单核苷酸多态性（SNP）单核苷酸多态单核苷酸多态 single nucleotide polymorphism, SNPsingle nucleotide polymorphism, SNPqSNP：人类基因组中，SNP大多为二等位多态qSNPs：形成DNA分子多态性qSNP：决定个体差异的最主要的遗传基础q疾病发生（易感、患病风险）与SNPs相关q药物作用（敏感、耐药）与SNPs相关21单体型：是指位于一条染色体上倾向于整体遗传的一组紧密连锁的遗传标记物。

对于SNP而言，是指位于一条染色体特定区域的一组相互关联，并倾向于以整体遗传给后代的单核苷酸多态的组合，又称单倍体型或单元型 标签SNP：在每个单体型中的SNP对于检测这一单体型是必需的，这种SNP被称为标签SNP通常我们只需要检测标签SNP就可以确定单体型250,000 - 500,000个标签SNP可以基本覆盖10,000,000个SNP位点 22拷贝贝数变变异/拷贝贝数多态态性 Copy number variations, CNVsCopy number polymophisms, CNPs 基因组中大于1 kb 的DNA 片段插入、 缺失和/ 或扩增，及其不同组合而导致的复杂变异 DNA结构变化（单一片段的插入、缺失、扩增，等）； 染色体结构变化（插入、缺失、重复、易位，等）； CNVs 是一种新的可以作为疾病易感标志的基因组DNA多态性 临床遗传学家发现，至少有97%的疾病是散发的，而且不涉及任何基因的突变，仅仅源于CNVs在健康个体中，大量的CNVs是遗传的，新生的 99% 1% 人群Human vs HumanSNPsCNVs碱基对2.5Mb4Mb1/1,200bp1/800% 基因组0.08%0.12%在基因组中存在丰富的CNVsSNPsSNPsCNVsCNVs 全基因组核基因组线粒体基因组基因基因组组组组的多的多态态态态性性（多（多样样样样性）性）疾病复疾病复杂杂杂杂性性检测检测检测检测 SNPsSNPs测序：deep sequencing基因芯片：特异、灵敏、智能、高通量MicrosatelliteFISH检测CNVsKaryotypingQ-PCRSNP array检测CNVsGenotype known common CNVs using whole-genome arraysAffy 6.0Illumina 1M36,000 CNV non-polymorphic probescovering4,000CNVregionsinDGV940,000 CNV non-polymorphic probesHigh-densityin5,600CNVregionsinDGV+extendedtowhole-genomeNimblegenarray-CGH, CNV only, test vs reference customorwhole-genome(upto2,1Mprobes)个体化医学核心个体化医学核心基于个体基因组的诊断与治疗基于个体基因组的诊断与治疗q个体基因组q全基因组序列：测序技术（通量，成本）q全基因组关联性分析（GWA Study，GWAS）qSNPs（单核苷酸多态性）qCNVs（拷贝数变异，Copy Number Variations）q个体化医疗q个体化诊断（基础）q个体化治疗（个体化用药）31Genome-wide association study（GWAS）全基因组关联性分析Patient DNANon-Patient DNACompare differences to discover SNPs associated with diseaseDisease-specific SNPs Non-Disease-specific SNPsPatientsNon-Patients非假说驱动的寻找疾病相关突变的方法：扫描整个基因组、证明哪些基因与疾病相关与疾病相关的变异：在有这种疾病的人群中常见的遗传变异个体基因组q人类基因组计划引发生命科学研究数据的海量增长q生命科学计划“从基因组到生命”（GTL，2003-2010）测序的费用（每个碱基 / 美元）测定的碱基序列总数 （十亿）人类基因组计划（1990-2003）3.16109 bp中国人基因组炎黄一号基于基因组的个体化医学基于基因组的个体化医学罕见疾病风险l 查出孟德尔疾病致病基因l 早期疾病预测l 孕前/胚胎植入前筛查常见疾病风险l 风险预测l 风险分层l 查出早期的行为异常风险显现药物基因组学l 风险分层l 药物效应和剂量l 不良反应预测基于基因组的个体化医学Roses, A. Nature, 405, 857-865遗传分析疾病：遗传疾病预测/诊断遗传药理学：药物反应表现罕见孟德尔氏疾病: 因果基因常见复杂疾病： 易感基因对疾病的新的认识和未来医学干预最适药物反应药物代谢和作用基因药物安全性和有效性的SNP谱信息的确定性和伦理、法律、社会问题的潜在风险应用查出受益风险GWASPGx基因组个体化医学检测的应用预防预测：遗传缺陷(致病基因)、风险评估(易感基因)疾病易感性乳腺癌 - BRCA1/2心肌梗死 - MEF 2A, ALOX5AP心律失常- Familion检测DNA (LQTS1, LQTS2, LQTS3, LQTS4)疾病诊断：病原体诊断、肿瘤诊断、耐药性检测(基因型)个体化治疗：靶向治疗(分子靶标)、药物敏感性(基因多态性)靶向治疗赫赛汀(Herceptin) - Her2 阳性的乳腺癌格列卫(Gleevec) 费城染色体阳性的慢性髓细胞样白血病特罗凯(Tarceva) -EGFR阳性的肺癌靶向剂量华法林(Wafarin) - CYP2C9, VKORC16-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine) -巯嘌呤甲基转移酶预后判断：药物反应、疾病复发(基因表达差异)乳腺癌 -乳腺癌基因表达分析 (Oncotype DX，MammaPrint等)个体化医学和个体化药物治疗个体化医学和个体化药物治疗发病易感遗传缺陷早期查出针对性预防疾病发展预测对药物的可能反应监测。